Diabete di tipo 2 e obesità, con retatrutide una volta alla settimana perdita di peso fino al 20,8% secondo lo studio TRIUMPH-2
Trattare insieme obesità e diabete di tipo 2 con un’unica molecola capace di agire su più vie metaboliche. È l’obiettivo di retatrutide, il farmaco sperimentale di Eli Lilly i cui nuovi risultati di fase 3 sono stati presentati al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) a Milano.
Nello studio TRIUMPH-2, dopo 80 settimane i partecipanti trattati con la dose settimanale di 12 mg hanno perso in media 22,5 kg, pari al 20,8% del peso corporeo iniziale. Nel gruppo placebo la riduzione è stata di 4,2 kg, pari al 4,0%. Alla perdita di peso si è accompagnato un miglioramento dell’emoglobina glicata, o HbA1c, che misura il controllo della glicemia nei mesi precedenti. I risultati riguardano una molecola ancora in sperimentazione, attualmente non disponibile come trattamento autorizzato.
Come è stato condotto lo studio
TRIUMPH-2 è uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 80 settimane. Ha assegnato 1.152 adulti con diabete di tipo 2 e obesità o sovrappeso, in rapporto 1:1:1:1, a retatrutide 4 mg, 9 mg o 12 mg oppure a placebo. La somministrazione era settimanale. Nei gruppi attivi, il trattamento è iniziato da 2 mg e la dose è stata aumentata gradualmente ogni quattro settimane fino a raggiungere quella prevista per ciascun gruppo.
Il peso corporeo medio all’inizio dello studio era di 106,4 kg e l’indice di massa corporea medio di 38,2 kg/m². L’analisi presentata da Lilly utilizza l’estimando di efficacia: stima il risultato che si sarebbe osservato se tutti i partecipanti randomizzati fossero rimasti nell’intervento dello studio per 80 settimane, ammettendo eventuali interruzioni o modifiche della dose, senza ricorrere ad altri trattamenti vietati per il peso o, per gli endpoint glicemici, a una terapia di salvataggio. È una precisazione necessaria per interpretare correttamente le percentuali riportate.
La perdita di peso alle tre dosi
L’effetto sul peso è aumentato passando dalla dose da 4 mg a quelle da 9 e 12 mg.
A 80 settimane, la riduzione media è stata:
- 12,7%, pari a 13,5 kg, con retatrutide 4 mg;
- 19,1%, pari a 20,6 kg, con retatrutide 9 mg;
- 20,8%, pari a 22,5 kg, con retatrutide 12 mg;
- 4,0%, pari a 4,2 kg, con placebo.
La risposta non si è limitata alla variazione media. Nel gruppo trattato con 12 mg, il 67,0% dei partecipanti ha perso almeno il 15% del peso iniziale, il 52,0% almeno il 20% e il 34,9% almeno il 25%. Le rispettive percentuali con placebo sono state del 6,4%, dell’1,5% e dello 0,8%.
Tra i partecipanti che partivano da un IMC pari o superiore a 35 kg/m², la dose da 12 mg è stata associata a una perdita media del 23,4%, equivalente a 27,2 kg. Alla fine delle 80 settimane, il 59,5% delle persone nel gruppo 12 mg aveva un IMC inferiore a 30 kg/m² e quindi non rientrava più nella categoria di obesità definita da questo indicatore. Il superamento della soglia di IMC descrive il cambiamento ponderale; non significa, da solo, che siano scomparse tutte le condizioni associate all’obesità.
L’effetto sul controllo glicemico
Partendo da un’HbA1c media del 7,7%, i partecipanti trattati con retatrutide hanno registrato riduzioni medie di 1,4 punti percentuali con 4 mg, 1,6 punti con 9 mg e 1,5 punti con 12 mg. Nel gruppo placebo la riduzione è stata di 0,2 punti percentuali. Il valore numericamente migliore per l’HbA1c è stato quindi osservato con 9 mg, mentre la dose da 12 mg ha prodotto la maggiore perdita di peso media.
Un valore di HbA1c pari o inferiore al 6,5% è stato raggiunto dal 73,1% dei partecipanti con 4 mg, dal 79,2% con 9 mg e dal 79,0% con 12 mg, rispetto al 26,3% con placebo. La quota che ha raggiunto un’HbA1c inferiore al 5,7% è stata rispettivamente del 28,4%, del 40,0% e del 39,3%, contro il 4,4% nel gruppo placebo. Per quest’ultimo endpoint, il comunicato precisa che non è stato applicato il controllo statistico per i confronti multipli; il dato va quindi letto con la dovuta cautela. Raggiungere un valore di HbA1c nel range normale durante il trattamento non equivale inoltre a dimostrare la remissione del diabete dopo la sospensione della terapia.
Perché retatrutide è un triplo agonista
Retatrutide attiva con una sola molecola i recettori di tre ormoni: GIP, GLP-1 e glucagone. È questa triplice azione a distinguerla dalle terapie che agiscono su uno o due di questi bersagli. Il programma TRIUMPH sta valutando se tale profilo possa tradursi in benefici clinici in diverse condizioni associate all’obesità, tra cui diabete di tipo 2, apnea ostruttiva del sonno e dolore da osteoartrosi del ginocchio.
TRIUMPH-2 ha rilevato anche variazioni favorevoli di alcuni indicatori cardiometabolici. Con 12 mg, Lilly riporta riduzioni medie del 39,5% dei trigliceridi, del 19,6% del colesterolo non HDL, di 10,8 mmHg della pressione sistolica, di 16,9 cm della circonferenza vita e del 58,3% della proteina C-reattiva ad alta sensibilità. Questi risultati descrivono fattori di rischio e marcatori biologici: non dimostrano di per sé una riduzione di infarti, ictus o mortalità cardiovascolare. Per rispondere a quella domanda serviranno gli studi dedicati agli esiti clinici.
Tollerabilità
Gli eventi avversi più frequenti sono stati di natura gastrointestinale. Con la dose da 12 mg, diarrea e nausea sono state riportate rispettivamente nel 33,6% e nel 28,0% dei partecipanti, contro il 13,2% e l’8,0% con placebo. Sempre nel gruppo 12 mg, la stitichezza è stata segnalata nel 16,8% e il vomito nel 15,7%, rispetto al 9,4% e al 4,2% con placebo. Secondo Lilly, questi eventi sono stati generalmente di intensità lieve o moderata e per la maggior parte si sono risolti durante il trattamento.
Sono state riportate anche disestesie, cioè alterazioni della sensibilità, nel 7,3% dei partecipanti trattati con 12 mg rispetto allo 0,7% con placebo. Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono state del 3,8% con 4 mg, dell’11,6% con 9 mg e del 7,7% con 12 mg, rispetto al 4,9% con placebo. Il dato ricorda che la valutazione di una futura terapia dovrà considerare insieme l’entità del beneficio e la sua tollerabilità nel tempo.
Che cosa aggiunge TRIUMPH-2 e che cosa resta da capire
Il risultato principale dello studio è la consistente riduzione del peso ottenuta in una popolazione che convive anche con il diabete di tipo 2, insieme a un miglioramento del controllo glicemico. Il confronto era con placebo: TRIUMPH-2 non stabilisce se retatrutide sia più efficace o meglio tollerata rispetto alle terapie attive già utilizzate per obesità e diabete. Restano inoltre da definire la sicurezza a più lungo termine, gli effetti sugli eventi cardiovascolari e il beneficio nelle diverse popolazioni studiate dal programma clinico.
Lilly prevede di presentare una domanda di autorizzazione alla FDA nel primo trimestre del 2027. Fino alla conclusione della valutazione regolatoria, retatrutide rimane un farmaco sperimentale.