Negli adulti con prediabete non ancora sottoposti a trattamento, gli agonisti duali dei recettori GLP-1 e GIP, gli agonisti del GLP-1 e l’associazione tra metformina e intervento intensivo sullo stile di vita sono risultati gli approcci più efficaci nel ridurre la progressione verso il diabete di tipo 2
Negli adulti con prediabete non ancora sottoposti a trattamento, gli agonisti duali dei recettori GLP-1 e GIP, gli agonisti del GLP-1 e l’associazione tra metformina e intervento intensivo sullo stile di vita sono risultati gli approcci più efficaci nel ridurre la progressione verso il diabete di tipo 2. È quanto emerge da una network metanalisi di 378 studi randomizzati e oltre 113mila partecipanti, pubblicata su Clinical and Translational Medicine.
Nel 2024, il 12% della popolazione adulta mondiale, pari a circa 634,8 milioni di persone, presentava un’alterata tolleranza al glucosio, mentre il 9,2%, corrispondente a 487,7 milioni di individui, mostrava una glicemia a digiuno alterata. Ogni anno, il 5-10% delle persone con prediabete progredisce verso il diabete di tipo 2. Gli interventi sullo stile di vita restano il cardine della prevenzione, ma la difficoltà di mantenerli nel tempo e la disponibilità di nuovi trattamenti hanno reso necessario un confronto complessivo tra le diverse strategie farmacologiche e non farmacologiche.
Una rete di 378 studi randomizzati
La revisione ha incluso 378 studi controllati randomizzati, per un totale di oltre 113mila adulti con prediabete non precedentemente trattato. Di questi studi, 287 hanno fornito dati utilizzabili nelle metanalisi. Sono stati valutati farmaci, programmi alimentari, attività fisica, interventi educativi, programmi intensivi sullo stile di vita e supplementi nutrizionali.
Gli outcome principali comprendevano l’incidenza del diabete di tipo 2, l’emoglobina glicata (HbA1c), la glicemia plasmatica a digiuno (FPG) e la glicemia a due ore dal test da carico orale di glucosio (2hPG).
Le terapie incretiniche guidano la classifica
Per l’incidenza del diabete erano disponibili 59 studi e quasi 60mila partecipanti. La terapia duale con agonisti GLP-1/GIP si è collocata al primo posto, con una riduzione del 90% del rischio rispetto al controllo (rischio relativo, RR=0,10). Gli agonisti del recettore del GLP-1 in monoterapia hanno ridotto il rischio del 74% (RR=0,26), mentre l’associazione tra metformina e intervento intensivo sullo stile di vita (ILI) ha ottenuto una riduzione del 73% (RR=0,27).
Risultati favorevoli sono emersi anche con i tiazolidinedioni associati all’intervento intensivo sullo stile di vita, con una riduzione del rischio del 58% (RR=0,42), con l’attività fisica e i tiazolidinedioni in monoterapia, entrambi al 47% (RR=0,53), e con il solo intervento intensivo sullo stile di vita, al 46% (RR=0,54). La metformina in monoterapia è stata associata a una riduzione del 36% (RR=0,64). I farmaci antipertensivi non hanno invece ridotto significativamente l’incidenza di diabete (RR=0,98).
Gli effetti sul controllo glicemico
A un anno, le variazioni dell’HbA1c sono state analizzate in 48 studi comprendenti 37.548 partecipanti. Le riduzioni più ampie sono state osservate con la curcumina, pari a 0,49 punti percentuali, con gli agonisti duali GLP-1/GIP, pari a 0,46 punti, e con gli agonisti del GLP-1, pari a 0,41 punti.
L’attività fisica ha ridotto l’HbA1c di 0,35 punti percentuali, mentre l’associazione tra metformina e un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) ha ottenuto una riduzione di 0,30 punti. Questi sono stati gli unici interventi a raggiungere la soglia di rilevanza clinica di almeno 0,3 punti percentuali.
Per la glicemia a digiuno, valutata a un anno in 63 studi e 26.261 partecipanti, le sulfoniluree hanno prodotto la riduzione maggiore rispetto al controllo, pari a 1,17 mmol/l. Soltanto sulfoniluree, attività fisica, zinco e associazione tra metformina e inibitore della DPP-4 hanno superato la soglia di rilevanza clinica di 0,55 mmol/l, equivalente a 10 mg/dl.
Per la glicemia a due ore dal carico orale, la supplementazione di zinco ha ottenuto a un anno la riduzione più ampia, pari a 1,74 mmol/l. A sei mesi, zinco, farmaci antipertensivi, attività fisica e intervento intensivo sullo stile di vita sono stati gli unici approcci associati a riduzioni sia clinicamente sia statisticamente significative della 2hPG.
Benefici precoci e persistenza nel tempo
La maggior parte dei miglioramenti del profilo glicemico si è manifestata nei primi tre-sei mesi. I benefici degli interventi sullo stile di vita e delle strategie basate sul GLP-1 tendevano successivamente a stabilizzarsi, mentre quelli della metformina apparivano più persistenti. Con la metformina, la FPG si è ridotta di 0,51 mmol/l a tre mesi e di 0,60 mmol/l a un anno. La riduzione della 2hPG è invece passata da 0,36 mmol/l a tre mesi a 1,47 mmol/l dopo un anno.
Tra gli outcome cardiometabolici, l’intervento intensivo sullo stile di vita ha determinato a un anno una riduzione media dell’indice di massa corporea (BMI) di 1,20 punti, equivalente a un calo ponderale stimato del 4%, vicino alla soglia del 5% considerata clinicamente rilevante. Con la metformina la perdita di peso stimata è stata del 3,5%. Per il colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL), soltanto la metformina a tre mesi ha raggiunto una riduzione clinicamente rilevante, pari a circa l’11,4%.
Stile di vita centrale ma integrabile con i farmaci
I risultati confermano il ruolo centrale delle modifiche dello stile di vita nella prevenzione del diabete, evidenziando in particolare l’efficacia dell’attività fisica. La combinazione con la terapia farmacologica può tuttavia aumentare e prolungare i benefici.
L’interpretazione della graduatoria richiede comunque cautela. La qualità complessiva delle evidenze è stata giudicata bassa, anche se per HbA1c e glicemia a digiuno è risultata da moderata ad alta, soprattutto a un anno. L’eterogeneità era elevata per molti outcome e diversi confronti erano sostenuti da pochi studi. In particolare, il risultato degli agonisti duali GLP-1/GIP sull’incidenza del diabete derivava da un solo studio con 762 partecipanti, mentre quello della combinazione tra metformina e intervento intensivo sullo stile di vita proveniva da un unico studio con 95 pazienti.
Nel complesso, la metanalisi indica che le terapie incretiniche, in particolare gli agonisti duali GLP-1/GIP e gli agonisti del GLP-1, seguite dalla combinazione di metformina e intervento intensivo sullo stile di vita, sono associate alla maggiore riduzione della progressione dal prediabete al diabete di tipo 2.
Bibliografia
Maria B, et al. Evidence-based ranking of diabetes prevention in prediabetes: A comprehensive network meta-analysis of 378 randomised controlled trials. Clin Transl Med. 2026 Sep;16(9):e70829.