Il trial di fase 2 HIMALAYA (NCT05237284) ha valutato l’efficacia dell’inibitore di RIPK1 SAR443820 in pazienti adulti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Il trial di fase 2 HIMALAYA (NCT05237284), pubblicato su The Lancet Neurology, ha valutato l’efficacia dell’inibitore di RIPK1 SAR443820, noto anche come DNL788, sviluppato da Sanofi in collaborazione con Denali Therapeutics, in pazienti adulti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA). L’obiettivo era verificare se la modulazione farmacologica di RIPK1, proteina chiave nei processi infiammatori e nella morte cellulare regolata, potesse tradursi in un rallentamento del declino funzionale.
I risultati hanno mostrato che il farmaco non ha prodotto alcun beneficio clinico significativo e si è associato a una maggiore incidenza di eventi avversi e di interruzioni del trattamento, con l’aumento degli enzimi epatici come causa più frequente di interruzione che hanno portato a un numero maggiore di interruzioni del trattamento. Merit E. Cudkowicz e i colleghi del Sean M. Healey & AMG Center for ALS del Massachusetts General Hospital hanno concluso che non vi sono basi per proseguire lo sviluppo clinico di SAR443820 nella SLA, nonostante RIPK1 rimanga un bersaglio biologicamente plausibile. La discrepanza tra razionale meccanicistico e risultati clinici sottolinea la complessità della malattia e la difficoltà di tradurre evidenze precliniche in benefici misurabili.
Disegno dello studio e metodologia
HIMALAYA è stato condotto in 63 centri distribuiti in 13 Paesi, con un disegno rigoroso: studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Sono stati arruolati adulti tra 18 e 80 anni che soddisfacevano i criteri El Escorial rivisti per diverse categorie diagnostiche di SLA. Tra aprile 2022 e luglio 2023, 397 partecipanti sono stati sottoposti a screening e 305 sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere SAR443820 (20 mg due volte al giorno) oppure placebo per 24 settimane.
La randomizzazione è stata stratificata per area geografica, sede d’esordio della SLA e uso concomitante di riluzolo, edaravone o sodio fenilbutirrato/taurursodiolo, garantendo un bilanciamento dei principali fattori prognostici. Tutti i soggetti coinvolti – partecipanti, clinici, investigatori e valutatori – sono rimasti ciechi all’assegnazione del trattamento.
L’end point primario era la variazione dell’ALS Functional Rating Scale–Revised (ALSFRS‑R) dal basale alla settimana 24, una misura composita che integra funzioni bulbare, motoria e respiratoria. Il trial prevedeva inoltre un’estensione opzionale in aperto di 80 settimane, ma lo studio è stato interrotto anticipatamente dopo che la fase in doppio cieco non ha raggiunto l’end point primario.
Risultati dettagliati e analisi dei dati
Tra i partecipanti con valutazioni complete al basale e alla settimana 24, la variazione media dei punteggi ALSFRS‑R è stata di –6,73 punti (IC 95%, –7,48/–5,98) nel gruppo SAR443820 e –6,32 punti (IC 95%, –7,36/–5,27) nel gruppo placebo. La differenza tra i gruppi, pari a –0,41 punti (IC 95%, –1,71/0,88), non ha raggiunto la significatività statistica e ha mostrato un lieve vantaggio numerico del placebo. L’analisi di efficacia ha incluso 169 partecipanti trattati con SAR443820 e 87 con placebo con valutazioni ALSFRS‑R complete. Gli eventi avversi sono stati riportati nell’85% dei partecipanti trattati con SAR443820 e nel 78% dei partecipanti trattati con placebo.
Le interruzioni del trattamento sono state più frequenti nel gruppo attivo: 28 partecipanti (14%) rispetto ai 5 (5%) del gruppo placebo, con le alterazioni degli enzimi epatici come causa predominante. Durante il periodo in doppio cieco si sono verificati 9 decessi: 7 nel gruppo SAR443820 e 2 nel gruppo placebo, nessuno attribuito al farmaco sperimentale. Nel complesso, i dati mostrano l’assenza di beneficio clinico e una maggiore frequenza di aumenti degli enzimi epatici, elementi che secondo gli autori non giustificano un ulteriore sviluppo clinico di SAR443820 nella SLA.
Interpretazione clinica e implicazioni terapeutiche
RIPK1 è coinvolto nella regolazione delle vie infiammatorie e della morte cellulare programmata, e studi preclinici hanno implicato l’attivazione di RIPK1 nei processi neuroinfiammatori e nella morte cellulare necroptotica e hanno mostrato che l’inibizione di RIPK1 può ritardare l’esordio dei sintomi e il deficit motorio in modelli murini di SLA. SAR443820 è stato sviluppato come inibitore selettivo, reversibile e in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale, con l’obiettivo di modulare processi patogenetici chiave. Tuttavia, il trial non ha mostrato alcun beneficio funzionale, né sul piano statistico né su quello numerico.
La maggiore frequenza di alterazioni epatiche ha ulteriormente compromesso il profilo di sicurezza. In un contesto terapeutico come quello della SLA, caratterizzato da opzioni limitate e da un lento progresso nello sviluppo di terapie modificanti la malattia, questi risultati assumono particolare rilievo. L’assenza di efficacia di SAR443820 evidenzia la necessità di strategie terapeutiche più mirate e di una comprensione più profonda dei meccanismi patogenetici.
Limiti dello studio e prospettive future
L’interruzione anticipata del trial e la mancanza di valutazioni complete alla settimana 24 hanno ridotto la popolazione analizzata rispetto al totale dei randomizzati, limitando la potenza statistica. Il periodo controllato di 24 settimane ha inoltre limitato la possibilità di valutare gli esiti funzionali, di sopravvivenza e di sicurezza a più lungo termine. Lo studio ha esaminato un’unica dose e un unico schema terapeutico, senza chiarire se l’inibizione di RIPK1 possa risultare efficace con altri composti, in fasi diverse della malattia o in sottogruppi definiti da biomarcatori.
Le ricerche future dovranno chiarire se il grado di engagement del bersaglio possa tradursi in modificazioni misurabili della neuroinfiammazione e se specifici fenotipi di SLA dipendano maggiormente dal segnale mediato da RIPK1. Per SAR443820, tuttavia, l’assenza di beneficio clinico e l’aumento delle anomalie epatiche indicano che non vi è ragione per proseguirne lo sviluppo nella SLA.
Cudkowicz ME, et al. Safety, tolerability, and efficacy of RIPK1 inhibitor, SAR443820, in amyotrophic lateral sclerosis (HIMALAYA): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2026 Oct;25(10):900-910. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00277-2. PMID: 42716044. leggi