Negli adulti con diabete di tipo 2 mai trattati con insulina e non adeguatamente controllati dai farmaci orali, la combinazione settimanale di insulina icodec e semaglutide ha prodotto una maggiore riduzione dell’emoglobina glicata
Negli adulti con diabete di tipo 2 mai trattati con insulina e non adeguatamente controllati dai farmaci orali, la combinazione settimanale di insulina icodec e semaglutide ha prodotto una maggiore riduzione dell’emoglobina glicata, un andamento più favorevole del peso e meno ipoglicemie clinicamente significative o severe rispetto all’insulina glargine U100 giornaliera. Sono i risultati dello studio di fase IIIb COMBINE 4, pubblicato su The Lancet Diabetes & Endocrinology.
Quando i farmaci non insulinici non consentono di raggiungere un controllo glicemico adeguato, la gestione del diabete di tipo 2 prevede una progressiva intensificazione terapeutica, fino all’introduzione dell’insulina basale. L’associazione con un agonista del recettore del GLP-1 può aumentare l’efficacia sulla glicemia, limitando l’incremento ponderale e il rischio di ipoglicemia associati alla terapia insulinica.
IcoSema combina in un’unica formulazione settimanale l’insulina basale icodec e semaglutide. Il primo componente assicura la copertura insulinica basale nell’arco della settimana, mentre il secondo agisce sulla secrezione insulinica glucosio-dipendente, riduce quella di glucagone e contribuisce alla regolazione dell’appetito e del peso.
Lo studio COMBINE 4
COMBINE 4 è uno studio di fase IIIb randomizzato, in aperto, multicentrico, treat-to-target, condotto in 97 centri di nove Paesi. Sono stati arruolati adulti con diabete di tipo 2, emoglobina glicata (HbA1c) pari o superiore all’8% e controllo insufficiente della malattia nonostante l’assunzione di farmaci ipoglicemizzanti orali.
Dei 653 soggetti sottoposti a screening, 485 sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere IcoSema una volta alla settimana oppure insulina glargine U100 una volta al giorno (età mediana di 58 anni, 59% di sesso maschile). Entrambi i trattamenti sono stati titolati verso un obiettivo glicemico a digiuno di 70-90 mg/dl. L’endpoint primario era la variazione dell’HbA1c dal basale alla settimana 40; la variazione del peso rappresentava l’endpoint secondario confermatorio.
HbA1c ridotta di oltre tre punti percentuali
Al basale, i pazienti presentavano un controllo glicemico marcatamente insufficiente, con un’HbA1c media del 9,57% nel gruppo IcoSema e del 9,50% nel gruppo glargine U100. Alla settimana 40, la riduzione media è stata di 3,32 punti percentuali con IcoSema e di 2,44 punti con glargine. La differenza stimata tra i trattamenti è risultata pari a 0,88 punti percentuali a favore di IcoSema, confermando la superiorità della combinazione settimanale rispetto all’insulina basale giornaliera (p<0,001).
L’entità della riduzione va interpretata considerando gli elevati valori iniziali di HbA1c. Il disegno treat-to-target rafforza tuttavia il confronto, poiché entrambi i trattamenti erano titolati verso lo stesso intervallo glicemico a digiuno.
Con IcoSema peso ridotto anziché aumentato
Una differenza rilevante è emersa sul peso corporeo. Dopo 40 settimane, i pazienti trattati con IcoSema avevano perso mediamente 0,79 kg, mentre quelli assegnati a glargine U100 avevano guadagnato 3,81 kg. La differenza tra i gruppi ha raggiunto 4,61 kg a favore della combinazione settimanale, dimostrandone la superiorità anche per l’endpoint ponderale (p<0,001).
Il risultato è coerente con l’effetto della componente GLP-1, che può contrastare l’aumento di peso frequentemente associato all’inizio della terapia insulinica. La riduzione ponderale assoluta è stata contenuta, ma il risultato assume rilevanza nel confronto con un’insulina basale titolata, associata invece a un aumento medio di peso.
Meno ipoglicemie clinicamente rilevanti
Il migliore controllo glicemico con IcoSema non è stato accompagnato da un aumento delle ipoglicemie. Il tasso combinato di episodi clinicamente significativi, definiti da una glicemia inferiore a 54 mg/dl, o severi, caratterizzati da compromissione cognitiva e necessità di assistenza esterna, è stato di 0,29 episodi per persona-anno con IcoSema e di 0,59 con glargine U100.
Il rapporto tra i tassi è stato pari a 0,56, corrispondente a una riduzione relativa del 44% con la combinazione settimanale (p=0,04). Il risultato appare particolarmente interessante perché associa una maggiore diminuzione dell’HbA1c a una frequenza inferiore di ipoglicemie clinicamente rilevanti.
Tollerabilità caratterizzata dagli eventi gastrointestinaliS
I disturbi gastrointestinali sono stati gli eventi avversi segnalati più frequentemente con IcoSema, in linea con il profilo noto degli agonisti recettoriali del GLP-1. COMBINE 4 presenta alcuni limiti: il disegno in aperto non consentiva di mascherare il trattamento assegnato, mentre la durata di 40 settimane non permette di stabilire la persistenza a lungo termine dei benefici o di valutare gli esiti cardiovascolari. Lo studio ha inoltre confrontato IcoSema con la sola insulina glargine e non con la somministrazione separata di insulina basale e semaglutide.
Una possibile semplificazione dell’avvio dell’insulina
I risultati indicano che, nei pazienti mai trattati con insulina e non adeguatamente controllati dai farmaci orali, IcoSema può offrire un controllo glicemico superiore rispetto a glargine U100, associandosi a una riduzione media del peso, anziché all’aumento osservato con glargine U100 e riducendo le ipoglicemie clinicamente significative (confermate mediante glucometro) o severe.
La combinazione consente inoltre di somministrare insulina basale e agonista GLP-1 con una sola iniezione settimanale, rispetto alle sette somministrazioni settimanali richieste da un’insulina basale giornaliera. L’effettivo impatto su aderenza, persistenza terapeutica e qualità di vita dovrà tuttavia essere dimostrato attraverso endpoint specificamente disegnati per valutarlo.
Bibliografia
Ji L, et al. Once-weekly IcoSema versus once-daily insulin glargine U100 in type 2 diabetes management (COMBINE 4): an open-label, multicentre, treat-to-target, randomised, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Oct;14(10):831-840.