Nei pazienti con scompenso cardiaco, un nuovo agonista del recettore della rilassina mostra segnali favorevoli in fase IIb
I risultati della fase IIb del trial LUMINARA, presentati all’ESC Congress 2026 e pubblicati su Circulation, mostrano che AZD5462, agonista orale del recettore 1 della rilassina (RXFP1) sviluppato da AstraZeneca, è stato ben tollerato quando aggiunto alla terapia contemporanea dello scompenso cardiaco. Lo studio ha documentato segnali favorevoli sul rimodellamento ventricolare nei pazienti con frazione di eiezione ridotta e una diminuzione della resistenza vascolare sistemica nei pazienti con frazione di eiezione lievemente ridotta o preservata.
Si tratta tuttavia di risultati esplorativi, basati su parametri emodinamici ed ecocardiografici: serviranno trial più ampi e più lunghi per stabilire se questi cambiamenti possano ridurre ricoveri, peggioramenti dello scompenso e mortalità cardiovascolare.
AZD5462 è un agonista selettivo del recettore RXFP1 della relaxina, sviluppato per riprodurre alcuni degli effetti cardiovascolari della relaxina H2.
Lo sviluppo di nuove terapie per lo scompenso cardiaco resta una priorità, nonostante i notevoli progressi ottenuti con i trattamenti raccomandati dalle linee guida. Nelle forme a frazione di eiezione ridotta, l’impiego combinato di inibitori del sistema renina-angiotensina o sacubitril/valsartan, beta-bloccanti, antagonisti dei mineralcorticoidi e inibitori di SGLT2 ha modificato la storia naturale della malattia. Anche nelle forme con frazione di eiezione preservata si sono consolidate opzioni capaci di ridurre il rischio di peggioramento. Rimane però un rischio residuo rilevante: molti pazienti presentano dispnea, ridotta capacità funzionale, congestione ricorrente, ricoveri e progressivo deterioramento della qualità di vita. Da qui l’interesse per meccanismi complementari, capaci di agire non soltanto sull’attivazione neuro-ormonale, ma anche sul tono vascolare, sulla perfusione d’organo e sul rimodellamento del miocardio.
La rilassina è un ormone peptidico noto soprattutto per il suo ruolo fisiologico in gravidanza, quando contribuisce all’adattamento cardiovascolare materno. Il legame con RXFP1 attiva vie di segnalazione associate a vasodilatazione, riduzione della resistenza vascolare e del postcarico, miglioramento della perfusione e, nei modelli sperimentali, attenuazione della fibrosi e promozione del rimodellamento inverso. Questo profilo è teoricamente interessante nello scompenso: diminuire il carico contro cui il ventricolo deve contrarsi può migliorare la portata cardiaca, mentre un’azione favorevole sulla matrice miocardica potrebbe limitare la progressiva dilatazione e perdita di funzione.
La storia clinica della rilassina invita però alla cautela. Le precedenti strategie, tra cui formulazioni somministrate per via endovenosa in contesti acuti, avevano prodotto segnali iniziali senza confermare in studi successivi una riduzione solida degli eventi clinici. Inoltre, una stimolazione eccessiva del pathway è stata associata a problemi di tollerabilità, compresa la ritenzione di liquidi. AZD5462 tenta di superare questi limiti attraverso una molecola orale, assunta una volta al giorno, e una modulazione graduata del recettore. LUMINARA è stato quindi concepito anche come studio di selezione della dose: non soltanto per stabilire se il bersaglio biologico venga attivato, ma per individuare l’intensità di stimolazione potenzialmente più utile e sicura.
Durante una Hot Line dell’ESC Congress 2026, il professor James Januzzi, del Baim Institute for Clinical Research e del Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, ha presentato i risultati di LUMINARA. Lo studio, pubblicato simultaneamente su Circulation, ha valutato sicurezza, tollerabilità, farmacodinamica ed effetti cardiovascolari di AZD5462 in pazienti clinicamente stabili, già trattati con terapia standard. L’obiettivo non era dimostrare una riduzione di mortalità o ricoveri, bensì verificare il coinvolgimento del target RXFP1, descrivere la relazione dose-risposta e generare le basi per futuri studi orientati agli esiti clinici.
LUMINARA è un trial internazionale di fase IIb, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a dosaggio variabile. Ha arruolato 375 adulti in 10 Paesi, attraverso 69 centri che hanno randomizzato partecipanti, suddividendoli in due coorti definite dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). La coorte A comprendeva 235 pazienti con LVEF ≤35%, rappresentativi dello scompenso a frazione di eiezione ridotta; la coorte B includeva 140 pazienti con LVEF tra 41% e 55%, uno spettro che comprende forme lievemente ridotte e pazienti con frazione di eiezione preservata limitatamente all’intervallo 50–55%. L’età media era rispettivamente di 65 e 70 anni; gli uomini costituivano l’88% e il 69% delle due coorti. Tutti erano in terapia stabile e massimamente tollerata secondo lo standard di cura, un elemento importante perché consente di valutare AZD5462 come trattamento aggiuntivo e non sostitutivo.
Disegno dello studio LUMINARA
All’interno di ciascuna coorte, i partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1:1:1 a placebo oppure AZD5462 alle dosi di 20 mg, 80 mg o 360 mg una volta al giorno. Il trattamento è durato 24 settimane, seguito da un periodo di osservazione. Le misurazioni ecocardiografiche ed emodinamiche sono state effettuate al basale e al termine del trattamento. Il disegno con tre dosi, distanziate in modo ampio, era essenziale per esplorare una possibile finestra terapeutica: nel pathway della rilassina, infatti, una maggiore esposizione non implica necessariamente un beneficio maggiore.
Gli endpoint primari erano diversi nelle due coorti, in linea con la fisiopatologia prevalente. Nei pazienti con LVEF ≤35% è stata considerata la variazione dell’indice di volume telesistolico: il volume di sangue che rimane nel ventricolo sinistro dopo la contrazione, rapportato alla superficie corporea. Una sua riduzione è generalmente interpretata come segnale di rimodellamento inverso e migliore efficienza di pompa. Nei pazienti con LVEF 41–55%, invece, l’endpoint era la variazione dell’indice di resistenza vascolare sistemica, che esprime il carico vascolare contro cui il cuore deve lavorare. Entrambi sono endpoint surrogati: biologicamente informativi, ma non equivalenti a un beneficio percepito dal paziente o alla prevenzione di eventi clinici.
Nella coorte con LVEF ≤35%, il segnale più favorevole è emerso con la dose più bassa. A 20 mg, la variazione dell’indice di volume telesistolico corretta per il placebo è stata di −5,4 mL/m² a 24 settimane, con intervallo di confidenza al 95% da −10,9 a 0,1 e p=0,054. Il dato sfiora, ma non raggiunge, la soglia convenzionale di significatività statistica: non può pertanto essere considerato una dimostrazione definitiva di efficacia. La coerenza con il miglioramento della LVEF e di altri parametri secondari rende tuttavia il segnale biologicamente interessante e giustifica ulteriori verifiche.
Un aspetto particolarmente rilevante è l’assenza di una classica risposta crescente con la dose: il beneficio sul rimodellamento appariva più evidente con 20 mg rispetto a 80 e 360 mg. Secondo un’interpretazione proposta dagli autori, questo andamento potrebbe suggerire una finestra ottimale di attivazione di RXFP1, oltre la quale meccanismi compensatori o effetti emodinamici controproducenti attenuerebbero il vantaggio. Si tratta però di un’ipotesi da confermare, perché le analisi di fase II e i confronti tra più dosi possono essere influenzati dalla dimensione del campione e dalla variabilità delle misurazioni.
Nella coorte con LVEF 41–55%, AZD5462 ha ridotto in modo significativo, rispetto al placebo, l’indice di resistenza vascolare sistemica con tutte le dosi: circa il 19% con 20 mg, il 21% con 80 mg e il 15% con 360 mg, con p≤0,021 La consistenza dell’effetto tra i gruppi fornisce evidenze del coinvolgimento farmacologico del target, coerenti con l’azione vasodilatatrice attesa. La riduzione del postcarico osservata è coerente con il meccanismo d’azione atteso; resta però da stabilire se il miglioramento emodinamico si traduca in maggiore capacità di esercizio, minori sintomi o meno ospedalizzazioni.
Il profilo di sicurezza e tollerabilità è risultato nel complesso favorevole. Non sono emersi eccessi evidenti di eventi avversi nei gruppi trattati con AZD5462 rispetto al placebo. È stata osservata una modesta riduzione della pressione arteriosa, coerente con la vasodilatazione, senza aumento dell’ipotensione clinicamente significativa. Soprattutto, non sono comparsi segnali di sovraccarico di volume, una complicanza che aveva sollevato preoccupazioni nei precedenti tentativi di stimolare intensamente il pathway della rilassina. Questi risultati sono rassicuranti, ma 24 settimane e 375 partecipanti non consentono di escludere eventi rari né di definire la sicurezza a lungo termine.
Punti di forza e limiti dello studio
Tra i punti di forza figurano il disegno randomizzato e in doppio cieco, il controllo con placebo, la valutazione centralizzata di parametri quantitativi e l’inclusione di pazienti già ben trattati secondo le raccomandazioni contemporanee. La presenza di due coorti permette inoltre di esplorare uno stesso meccanismo in fenotipi differenti di scompenso. I limiti principali sono la durata relativamente breve, la numerosità contenuta, la prevalenza maschile soprattutto nella coorte con LVEF ridotta e il ricorso a endpoint surrogati. Lo studio non era dimensionato per valutare mortalità, ricoveri, peggioramenti dello scompenso, qualità di vita o capacità funzionale.
Anche la composizione della seconda coorte richiede precisione: l’intervallo di LVEF 41–55% non coincide con l’intero spettro dello scompenso a frazione preservata e lascia scoperti i pazienti con valori più elevati. Inoltre, il risultato borderline dell’endpoint della coorte A e il numero di confronti tra dosi indicano che i dati devono essere interpretati come generatori di ipotesi. Prima di un impiego clinico saranno necessari studi con popolazioni più ampie e rappresentative, follow-up prolungato e una dose selezionata sulla base dell’equilibrio tra efficacia e tollerabilità.
Quali prospettive per AZD5462?
Il passo successivo sarà capire se la modulazione di RXFP1 possa aggiungere un beneficio clinico alle terapie di base. I futuri trial dovranno concentrarsi su endpoint come morte cardiovascolare, ricovero o visita urgente per scompenso, variazione dei sintomi e della qualità di vita, oltre a chiarire quali pazienti rispondano meglio. Sarà importante valutare l’interazione con pressione arteriosa, funzione renale, congestione, sesso, età e fenotipo di LVEF, nonché definire la dose ottimale da valutare nei successivi studi clinici.
Nel complesso, LUMINARA riapre con basi più moderne una strada terapeutica già esplorata in passato. La formulazione orale, il dosaggio graduato e l’uso in aggiunta alla terapia standard distinguono AZD5462 dai precedenti approcci alla rilassina. Il trial documenta il coinvolgimento del target RXFP1, con effetti cardiovascolari misurabili e un profilo iniziale di tollerabilità favorevole. Non dimostra ancora, però, che il farmaco migliori la prognosi. Il dato più promettente è quindi anche il più prudente: esiste un segnale biologico plausibile, meritevole di essere sottoposto alla prova decisiva degli studi sugli outcome.
Fonte:
Januzzi JL Jr, et al. Oral Relaxin Receptor Agonist AZD5462 in Participants With Chronic Heart Failure: Primary Results From the LUMINARA Trial. Circulation. 2026 Aug 30. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082763. Epub ahead of print. PMID: 42668430.
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082763
ClinicalTrials.gov. A Phase IIb Study of AZD5462 in Patients With Chronic Heart Failure (LUMINARA). Identificativo NCT06299826.