Tumore del polmone non piccole cellule metastatico, con gotistobart sopravvivenza quasi raddoppiata rispetto a docetaxel
Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso metastatico già trattato con immunoterapia e chemioterapia, il trattamento con gotistobart, un nuovo immunoterapico sperimentale diretta contro CTLA-4 potrebbe offrire un vantaggio significativo di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard. È quanto emerge dai dati aggiornati della parte 1 dello studio di fase 3 PRESERVE-003, appena presentati al World Conference on Lung Cancer (WCLC), a Seoul.
Al momento del cut-off dei dati (17 luglio 2026), con un follow-up mediano di 25,4 mesi, il trattamento con l’anticorpo anti-CTLA-4 gotistobart (BNT316/ONC-392) ha prodotto una sopravvivenza globale (OS) mediana di 18,5 mesi, rispetto a 10 mesi con docetaxel, riducendo del 44% il rischio di morte (HR 0,56; P nominale=0,0295).
«I risultati aggiornati di sopravvivenza rafforzano il potenziale di gotistobart come nuova opzione terapeutica significativa per i pazienti con NSCLC squamoso metastatico la cui malattia è progredita dopo una terapia con inibitori di PD-(L)1», ha dichiarato Rama Balaraman, dell’Ocala Oncology Center (Florida), che ha presentato lo studio al congresso.
I risultati aggiornano quelli della precedente analisi della parte 1, pubblicata su Nature Medicine, nella quale, dopo un follow-up mediano di 14,5 mesi, l’OS mediana non era ancora stata raggiunta con gotistobart, mentre era risultata di 10 mesi con docetaxel (HR 0,46). A 12 mesi, inoltre, era vivo il 63,1% dei pazienti trattati con gotistobart contro il 30,3% di quelli assegnati alla chemioterapia.
Un bisogno terapeutico ancora insoddisfatto
Gli inibitori di PD-1 e PD-L1, generalmente associati alla chemioterapia, hanno modificato profondamente il trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccolecellule metastatico privo di alterazioni genomiche targettabili. Tuttavia, molti pazienti presentano una resistenza primaria all’immunoterapia o, dopo una risposta iniziale, vanno incontro a una progressione della malattia.
Il problema è particolarmente rilevante nell’istologia squamosa, nella quale, dopo il fallimento dell’immunoterapia e della chemioterapia a base di platino, le opzioni terapeutiche restano limitate. In questo contesto, docetaxel rappresenta ancora uno dei trattamenti di riferimento, ma la sua efficacia è modesta e diversi nuovi approcci sperimentati negli ultimi anni non sono riusciti a dimostrare un beneficio di sopravvivenza rispetto a questo standard.
Riattivare la risposta immunitaria colpendo un checkpoint differente
PRESERVE-003 parte dall’ipotesi che nei pazienti diventati resistenti al blocco di PD-(L)1 sia possibile riattivare la risposta immunitaria antitumorale intervenendo su un checkpoint differente.
Il recettore CTLA-4 svolge un ruolo centrale nella regolazione della risposta dei linfociti T ed è altamente espresso sulle cellule T regolatorie (Treg), che contribuiscono a creare un microambiente tumorale immunosoppressivo.
Gotistobart
Gotistobart è un anticorpo monoclonale IgG1 anti-CTLA-4 sensibile al pH, progettato per favorire la deplezione delle cellule Treg nel microambiente tumorale, preservando maggiormente la funzione fisiologica di CTLA-4 nei tessuti periferici.
Le analisi farmacocinetiche hanno mostrato un’esposizione allo steady state sostanzialmente superiore rispetto a quella osservata con ipilimumab. Nell’analisi esposizione-risposta dello studio PRESERVE-003, una maggiore esposizione a gotistobart si è associata a una migliore OS, supportando il regime posologico selezionato per la fase pivotal.
Lo studio PRESERVE-003
PRESERVE-003 (NCT05671510) è uno studio globale di fase 3, randomizzato, in aperto e articolato in due parti, che confronta gotistobart in monoterapia con docetaxel in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico progredito dopo un trattamento comprendente un inibitore di PD-(L)1 e una chemioterapia a base di platino.
La parte 1, non pivotal ed esplorativa, aveva l’obiettivo di selezionare la dose di gotistobart per la parte pivotal e ottenere una prima valutazione dell’efficacia e della sicurezza. Nella popolazione con istologia squamosa sono stati inclusi 87 pazienti, 45 assegnati a gotistobart e 42 a docetaxel.
Gotistobart è stato somministrato alla dose di 6 mg/kg ogni 3 settimane, preceduta da due dosi di carico di 10 mg/kg, mentre docetaxel è stato somministrato alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane.
L’OS è l’endpoint primario dello studio, mentre tra gli endpoint secondari figurano sopravvivenza libera da progressione (PFS), tasso di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta (DOR) e sicurezza.
Risposte più frequenti e durature
I dati della parte 1 già pubblicati mostrano anche una maggiore attività antitumorale rispetto a docetaxel. L’ORR confermato è risultato, infatti, del 20% con gotistobart contro 4,8% con docetaxel, mentre la mediana della DOR è risultata rispettivamente di 11 mesi contro 3,8 mesi.
La mediana della PFS è risultata invece simile nei due braci: rispettivamente 2,4 mesi e 2,6 mesi (HR 0,69). Tuttavia, le curve hanno mostrato una separazione tardiva: a 12 mesi il 25,2% dei pazienti trattati con gotistobart era ancora libero da progressione, contro nessun paziente nel braccio docetaxel.
La combinazione di mediane di PFS sostanzialmente sovrapponibili e di un vantaggio più evidente nelle code delle curve, nella durata della risposta e soprattutto nell’OS suggerisce che il beneficio dell’immunoterapia possa concentrarsi in una quota di pazienti che ottiene un controllo particolarmente prolungato della malattia.
Nessun nuovo segnale di sicurezza
Con il follow-up più lungo non sono emersi nuovi segnali di sicurezza. Nell’analisi aggiornata, eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati riportati nel 44,4% dei pazienti trattati con gotistobart e nel 48,8% di quelli trattati con docetaxel.
Il profilo di sicurezza è risultato nel complesso coerente con quanto riportato nelle precedenti analisi dello studio.
Risultati da confermare nella fase pivotal
I risultati della parte 1 vanno interpretati tenendo conto delle dimensioni ridotte della popolazione e della natura esplorativa di questa parte dello studio, non dimensionata statisticamente per dimostrare in modo definitivo l’efficacia del trattamento.
La conferma dovrà quindi arrivare dalla parte 2 di PRESERVE-003, quella pivotal, attualmente in corso e focalizzata sui pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico con istologia squamosa.
Se il vantaggio di OS osservato nella parte 1 sarà confermato nella parte pivotal dello studio, gotistobart potrebbe rappresentare una nuova opzione chemo-free in un setting nel quale le possibilità terapeutiche per i pazienti progrediti dopo l’immunoterapia rimangono ancora limitate.
Bibliografia
Balaraman, et al. Gotistobart vs Docetaxel in Metastatic Squamous NSCLC After PD-(L)1 Progression: Updated Overall Survival of the stage 1 of PRESERVE-003. WCLC 2026; abstract MO07.04.