GSK ha acquisito da Hutchmed i diritti di sviluppo e commercializzazione di HMPL-A830 al di fuori della Greater China. Il candidato, ancora in fase preclinica, è progettato per colpire i tumori solidi che esprimono EGFR
Un anticorpo che riconosce le cellule tumorali e le raggiunge selettivamente, trasportando al loro interno un farmaco capace di bloccare KRAS. È il principio su cui si basa HMPL-A830, un nuovo antibody-targeted therapy conjugate (ATTC) diretto contro EGFR, sviluppato per coniugare precisione terapeutica e inibizione di uno dei bersagli più difficili dell’oncologia.
GSK ha acquisito da Hutchmed i diritti di sviluppo e commercializzazione di HMPL-A830 al di fuori della Greater China. Il candidato, ancora in fase preclinica, è progettato per colpire i tumori solidi che esprimono EGFR e veicolare al loro interno un inibitore di KRAS.
L’accordo prevede un pagamento iniziale di 110 milioni di dollari. Hutchmed potrà inoltre ricevere fino a 1,185 miliardi di dollari al raggiungimento di determinate milestone di sviluppo, regolatorie e commerciali. Il valore potenziale complessivo dell’operazione sfiora così 1,3 miliardi di dollari, ai quali si aggiungeranno royalty progressive sulle eventuali vendite del farmaco.
L’operazione porta GSK in uno dei filoni più innovativi della ricerca oncologica. In questa nuova generazione di coniugati, infatti, gli anticorpi non vengono utilizzati soltanto per trasportare agenti citotossici, come avviene nei tradizionali antibody-drug conjugate (ADC), ma anche per veicolare selettivamente nelle cellule tumorali farmaci diretti contro bersagli intracellulari difficili da raggiungere.
Un coniugato diretto contro EGFR e KRAS
HMPL-A830 è un antibody-targeted therapy conjugate, o ATTC. Il candidato combina un anticorpo diretto contro EGFR con un payload costituito da un inibitore di KRAS.
L’anticorpo riconosce EGFR sulla superficie delle cellule tumorali, favorisce l’ingresso del coniugato nella cellula e consente il rilascio intracellulare dell’inibitore. In questo modo la molecola è progettata per bloccare simultaneamente la segnalazione di EGFR e quella di KRAS.
L’obiettivo è concentrare l’inibitore di KRAS nel tumore, aumentando l’esposizione delle cellule neoplastiche e limitando quella dei tessuti sani. Questo approccio potrebbe migliorare efficacia e tollerabilità rispetto alla somministrazione sistemica del solo payload, anche se tale ipotesi dovrà essere confermata negli studi clinici.
«Il duplice meccanismo di HMPL-A830 ha il potenziale per migliorare significativamente gli attuali standard terapeutici», ha dichiarato Hesham Abdullah, global head of oncology R&D di GSK.
Sviluppo iniziale nei tumori di colon-retto, pancreas e polmone
Lo sviluppo clinico iniziale dovrebbe concentrarsi sui tumori del colon-retto, del pancreas e del polmone, tre neoplasie nelle quali le alterazioni di KRAS sono particolarmente frequenti e per le quali persistono importanti bisogni terapeutici.
Gli inibitori selettivi hanno trasformato il trattamento di alcune forme tumorali con mutazioni specifiche, in particolare KRAS G12C. Gran parte delle alterazioni di KRAS, tuttavia, non dispone ancora di opzioni mirate sufficientemente efficaci e durature.
Il coniugato potrebbe ampliare la possibilità di intervenire sulla via di KRAS sfruttando EGFR come porta d’ingresso nella cellula tumorale. La validità del concetto dipenderà però da diversi fattori, tra cui il livello di espressione di EGFR, l’efficienza dell’internalizzazione, il rilascio del payload e la capacità di controllare la tossicità nei tessuti sani che esprimono il recettore.
Hutchmed guiderà la fase iniziale
HMPL-A830 dovrebbe entrare in sperimentazione clinica entro il 2026. Hutchmed sarà responsabile della conduzione dello studio di fase 1, destinato a valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e dose raccomandata per le fasi successive.
GSK assumerà successivamente la responsabilità dello sviluppo clinico e della commercializzazione in tutti i mercati, con l’esclusione di Cina continentale, Hong Kong, Macao e Taiwan, territori per i quali Hutchmed conserverà i diritti.
L’accordo attribuisce inoltre a GSK un diritto di prima negoziazione su un secondo candidato ATTC di Hutchmed ancora in fase precoce. Si tratta di un elemento strategicamente rilevante: GSK non acquisisce soltanto una molecola, ma si assicura anche un possibile accesso più ampio alla piattaforma tecnologica sviluppata dalla biotech asiatica.
Perché l’operazione è importante per GSK
L’oncologia rappresenta una delle principali aree di investimento di GSK, con una strategia concentrata su tumori ematologici, carcinoma ovarico, tumori ginecologici e nuove piattaforme terapeutiche.
HMPL-A830 porta nella pipeline un programma potenzialmente applicabile a neoplasie solide molto diffuse e difficili da trattare. L’operazione presenta tuttavia un profilo di rischio elevato: il candidato si trova ancora all’inizio dello sviluppo clinico e gran parte del valore economico dell’accordo è legata al raggiungimento di obiettivi futuri.
Il pagamento iniziale di 110 milioni di dollari, meno del 10% del valore teorico totale, limita l’esposizione immediata di GSK. Per Hutchmed, invece, l’accordo offre capitale e competenze globali per accelerare lo sviluppo di una tecnologia nata internamente, mantenendo al tempo stesso i diritti nei mercati della Greater China.
Cresce l’interesse per i coniugati con payload anti-RAS
L’intesa si inserisce in una tendenza più ampia dell’industria farmaceutica. Diverse aziende stanno sviluppando coniugati nei quali l’anticorpo trasporta inibitori o degradatori di KRAS e RAS all’interno delle cellule tumorali.
Zymeworks ha presentato programmi di antibody-drug conjugate con payload costituiti da inibitori pan-RAS, mentre Johnson & Johnson ha acquisito Firefly Bio e la sua piattaforma di degrader-antibody conjugates diretta anche contro pan-KRAS.
Il razionale comune consiste nel combinare la selettività dell’anticorpo con la capacità di intervenire su bersagli intracellulari. Si tenta così di estendere il principio degli ADC oltre i tradizionali payload citotossici e trasformare l’anticorpo in un sistema di trasporto per terapie mirate.
La scommessa di GSK e Hutchmed è che il doppio blocco di EGFR e KRAS possa aumentare la profondità e la durata della risposta, riducendo contemporaneamente la tossicità sistemica. Il valore reale dell’accordo dipenderà adesso dai primi dati clinici, che dovranno dimostrare se l’interesse biologico della piattaforma potrà tradursi in un vantaggio terapeutico.