Negli adulti con osteoporosi (OP), l’avvio di denosumab è risultato associato ad una minore incidenza di nuova artrosi rispetto all’avvio di un bisfosfonato (BSF) orale
Negli adulti con osteoporosi (OP), l’avvio di denosumab è risultato associato ad una minore incidenza di nuova artrosi rispetto all’avvio di un bisfosfonato (BSF) orale. Queste le conclusioni di uno studio pubblicato sul Journal of Bone and Mineral Research, basato su dati amministrativi giapponesi e disegnato come target trial emulation.
Nello specifico, l’associazione favorevole è risultata più netta nel confronto tra nuovi utilizzatori, con un rischio relativo di 0,84, pari a una riduzione relativa del 16% a 3 anni. Il segnale è rimasto coerente nell’analisi per protocollo e ha riguardato soprattutto artrosi di ginocchio e anca. L’associazione era invece più attenuata nei pazienti che passavano da BSF orali a denosumab: secondo gli autori, il precedente trattamento con BSF potrebbe aver già modificato il rimodellamento dell’osso subcondrale, rendendo meno evidente l’effetto aggiuntivo di denosumab.
Inoltre, nella pratica reale, differenze nella continuità e nell’aderenza ai trattamenti possono influenzare l’interpretazione del confronto.
Razionale e obiettivi dello studio
OP e artrosi sono due condizioni muscoloscheletriche frequenti nell’invecchiamento, entrambe associate a perdita di autonomia funzionale e riduzione della qualità di vita. Secondo gli autori, l’artrosi preceduta da OP può rappresentare un sottotipo distinto, caratterizzato da ridotta densità dell’osso subcondrale e aumentato rimodellamento osseo.
In questo contesto, la via RANKL assume un particolare interesse biologico: l’iperespressione di RANKL a livello articolare può favorire l’attività osteoclastica, il riassorbimento osseo e la progressione del danno articolare.
Denosumab, anticorpo anti-RANKL ampiamente utilizzato nell’OP, ha mostrato in studi preclinici e in trial iniziali potenziali effetti protettivi su osso e cartilagine. Restava però ancora poco chiaro se questi segnali potessero tradursi in una minore incidenza di artrosi, in particolare nelle articolazioni portanti e in popolazioni osteoporotiche trattate nella pratica clinica.
Di qui il nuovo studio che ha messo a confronto il rischio di artrosi incidente in due scenari clinici distinti: l’inizio di denosumab rispetto all’inizio di un BSF orale e lo switch da BSF orale a denosumab rispetto alla prosecuzione del BSF.
Disegno dello studio
I ricercatori hanno condotto uno studio osservazionale su dati amministrativi giapponesi del database DeSC, relativi al periodo aprile 2014-agosto 2024. Il disegno dello studio era quello di una target trial emulation: in pratica, gli autori hanno cercato di riprodurre con dati osservazionali la struttura di un trial randomizzato ipotetico, definendo in anticipo criteri di eleggibilità, strategie di trattamento, data indice, follow-up e outcome, pur senza assegnazione casuale dei trattamenti.
Sono stati inclusi adulti di almeno 50 anni con OP. Gli autori hanno ripetuto l’emulazione del trial mese per mese, da luglio 2015 a febbraio 2024: ogni mese rappresentava una nuova finestra di ingresso, nella quale venivano identificati i pazienti eleggibili e la strategia terapeutica avviata o proseguita in quel momento. In totale sono stati così emulati 104 confronti mensili, poi analizzati insieme.
I pazienti eleggibili potevano iniziare denosumab o un BSF orale, passare da un BSF orale a denosumab oppure continuare il BSF. Denosumab era considerato alla dose di 60 mg ogni 6 mesi; tra i farmaci orali di confronto vi erano alendronato, ibandronato, risedronato e minodronato (un BSF utilizzato in Giappone).
L’outcome primario era l’incidenza di nuova artrosi di ginocchio, anca o mano. Gli outcome secondari valutavano separatamente artrosi di ginocchio, anca e mano. I gruppi sono stati bilanciati mediante propensity score matching. Gli effetti sono stati stimati a 3 anni sia in analisi intention-to-treat (che considera la strategia iniziale assegnata al momento dell’ingresso nello studio anche se in seguito il paziente interrompe, cambia o aggiunge terapie), sia in analisi per protocollo (che valuta l’associazione tra trattamento e outcome considerando la continuità del trattamento assegnato durante il follow-up).
Risultati principali
Riduzione del rischio nei nuovi utilizzatori
Dopo il matching, il confronto tra nuovi utilizzatori ha incluso 13.485 pazienti che iniziavano denosumab e 51.629 che iniziavano un BSF orale. Le caratteristiche basali risultavano ben bilanciate tra i gruppi.
Nell’analisi intention-to-treat, l’incidenza cumulativa di artrosi a 3 anni è stata del 10,1% con denosumab e dell’11,9% con BSF orali. La riduzione assoluta del rischio è stata dell’1,9%, con un rischio relativo pari a 0,84. Nell’analisi per protocollo, i risultati sono stati sovrapponibili: 9,8% con denosumab e 11,8% con BSF, con una riduzione assoluta del rischio del 2% e rischio relativo pari a 0,83.
Il segnale, quindi, era favorevole a denosumab e coerente tra le due analisi. In termini assoluti, la differenza era contenuta, ma le curve di incidenza cumulativa si separavano nel tempo e la distanza persisteva durante i 3 anni di follow-up.
Segnale più attenuato dopo switch da bisfosfonato
Nel confronto switch-continue, 4.309 pazienti passavano da un BSF orale a denosumab e 16.546 continuavano il BSF. In questo scenario, l’associazione era più debole rispetto al confronto tra nuovi utilizzatori.
Nell’analisi intention-to-treat, l’incidenza cumulativa di artrosi a 3 anni è stata del 10% con denosumab e dell’11,2% con prosecuzione del BSF, con una riduzione assoluta dell’1,2% e rischio relativo pari a 0,89; gli intervalli di confidenza includevano l’assenza di differenza. Anche nell’analisi per protocollo il risultato non è stato significativo, con incidenza del 10% vs. 10,9% e rischio relativo pari a 0,92.
Questo dato non smentisce il risultato principale, ma suggerisce che il contesto terapeutico precedente possa influenzare l’entità dell’associazione. Gli autori ipotizzano che la precedente esposizione ai BSF possa avere modificato l’ambiente dell’osso subcondrale, attenuando il potenziale effetto aggiuntivo di denosumab. Inoltre, nella pratica reale, differenze di aderenza e persistenza tra trattamenti possono incidere sull’interpretazione dei risultati.
Ginocchio e anca guidano il segnale favorevole
Nel confronto tra nuovi utilizzatori, denosumab è risultato associato ad un rischio inferiore di artrosi di ginocchio e anca rispetto ai BSF orali. Nell’analisi intention-to-treat, l’artrosi di ginocchio si è verificata nel 7,9% dei pazienti con denosumab e nel 9,5% con BSF, mentre l’artrosi d’anca nell’1,4% vs. 1,6%. Per l’artrosi della mano la direzione dell’associazione era simile, ma senza significatività statistica.
Nel confronto switch-continue, il segnale più coerente ha riguardato il ginocchio, mentre per anca e mano non sono emerse differenze chiare.
Implicazioni cliniche
Lo studio rafforza l’ipotesi che denosumab, oltre al ruolo consolidato nel trattamento dell’OP, possa avere effetti favorevoli sul rischio di artrosi incidente, in particolare nelle articolazioni portanti. Il dato è coerente con il meccanismo d’azione anti-RANKL e con il possibile ruolo del rimodellamento dell’osso subcondrale nella fisiopatologia dell’artrosi associata a OP.
La portata clinica del risultato va comunque contestualizzata: nei nuovi utilizzatori, denosumab ha mostrato un’associazione favorevole rispetto ai BSF orali sia nell’analisi intention-to-treat sia in quella per protocollo, con differenze assolute contenute ma coerenti nel tempo. Il segnale meno marcato osservato nello scenario di switch non riduce l’interesse del risultato, ma indica che la storia terapeutica precedente può modificare l’entità del beneficio osservato.
Nel complesso, questi dati non indicano ancora denosumab come terapia preventiva dell’artrosi, né dimostrano un effetto causale. Tuttavia, offrono un segnale real-world favorevole e biologicamente plausibile, che merita conferma in studi con outcome clinicamente validati.
Nei pazienti con OP candidati a terapia anti-riassorbitiva, il possibile impatto sul rischio di artrosi rappresenta un elemento di interesse aggiuntivo, da interpretare insieme a efficacia anti-fratturativa, profilo di sicurezza, aderenza e caratteristiche individuali del paziente.
Bibliografia
Hatano M et al. Osteoarthritis risk associated with denosumab in adults with osteoporosis: a target trial emulation, Journal of Bone and Mineral Research, 2026;, zjag113, https://doi.org/10.1093/jbmr/zjag113
Leggi