Il dolore nell’artrite reumatoide non è soltanto la conseguenza dell’infiammazione articolare. Può persistere anche quando la malattia appare clinicamente sotto controllo
Il dolore nell’artrite reumatoide non è soltanto la conseguenza dell’infiammazione articolare. Può persistere anche quando la malattia appare clinicamente sotto controllo, sostenuto da sensibilizzazione periferica e centrale e da alterazioni del dialogo tra sistema immunitario e sistema nervoso. Una recente review pubblicata su Pharmacology Research & Perspectives mette al centro l’interleuchina-6 e analizza il potenziale degli inibitori del suo recettore, tocilizumab e sarilumab, nel controllo del dolore oltre l’effetto antinfiammatorio.
Il dolore che sopravvive alla remissione
Per molto tempo il dolore nell’artrite reumatoide (AR) è stato interpretato soprattutto come il risultato diretto dell’infiammazione delle articolazioni: controllare la sinovite avrebbe dovuto significare, di conseguenza, controllare anche il dolore. L’introduzione dei farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) e delle terapie biologiche ha però mostrato che l’equazione è più complessa. Anche quando l’attività infiammatoria viene efficacemente soppressa, alcuni pazienti continuano infatti ad avere dolore, talvolta di intensità clinicamente rilevante.
La review pubblicata nel 2026 su Pharmacology Research & Perspectives, dedicata agli effetti degli inibitori dell’interleuchina-6 (IL-6) sul dolore nell’AR, propone quindi di considerare il dolore non semplicemente come un indicatore dell’attività della malattia, ma come un fenomeno multidimensionale, nel quale possono convivere componenti infiammatorie, nocicettive, neuropatiche e nociplastiche.
Particolarmente importante è la sensibilizzazione centrale, cioè l’amplificazione dei segnali nervosi nel sistema nervoso centrale che determina un’aumentata sensibilità agli stimoli dolorosi. Il risultato può essere iperalgesia, ovvero una risposta eccessiva a uno stimolo normalmente doloroso, oppure allodinia, nella quale vengono percepiti come dolorosi stimoli che normalmente non lo sarebbero. La sensibilizzazione centrale è documentata nell’AR ed è associata anche a risultati terapeutici meno favorevoli.
La conseguenza clinica è rilevante: un’articolazione in cui l’infiammazione è controllata non equivale necessariamente a un sistema del dolore tornato alla normalità. Dopo una lunga esposizione agli stimoli infiammatori, i circuiti nocicettivi possono mantenere una sorta di “memoria” della stimolazione e continuare ad amplificare il segnale. È in questa relazione tra immunità e sistema nervoso che l’IL-6 assume un interesse particolare.
IL-6, il ponte tra infiammazione e sistema nervoso
L’IL-6 è ben nota come citochina pro-infiammatoria coinvolta nella patogenesi dell’artrite reumatoide. Ma le evidenze raccolte dagli autori indicano che la sua attività non si esaurisce nella risposta immunitaria. L’IL-6 può intervenire direttamente nei meccanismi che regolano la nocicezione e contribuire sia alla sensibilizzazione periferica sia a quella centrale.
Un elemento fondamentale è rappresentato dalle due modalità con cui l’IL-6 trasmette il proprio segnale. Nel signaling classico, la citochina si lega al recettore di membrana IL-6R, espresso soltanto da alcuni tipi cellulari; il complesso si associa poi alla glicoproteina gp130. Nel trans-signaling, invece, l’IL-6 si lega alla forma solubile del suo recettore (sIL-6R), che è espressa da un numero molto più ampio di cellule e il complesso così formato può interagire con gp130. Quest’ultima modalità è particolarmente importante per gli effetti pro-infiammatori e per la modulazione del dolore.
A livello dei gangli delle radici dorsali, che costituiscono uno snodo essenziale nella trasmissione dell’informazione sensoriale dalla periferia al midollo spinale, l’IL-6 modifica l’eccitabilità neuronale. Può aumentare le correnti dei canali del calcio di tipo T, favorire la generazione di potenziali d’azione e ridurre l’espressione di alcuni canali del potassio. Il risultato è un nocicettore più facilmente attivabile e quindi una maggiore probabilità di sviluppare ipersensibilità e allodinia meccanica.
Il fenomeno prosegue nel sistema nervoso centrale. L’IL-6 partecipa all’attivazione di microglia e astrociti e alimenta il dialogo neuroimmunitario che può mantenere la sensibilizzazione. In periferia IL-6 aumenta la sensibilità dei nocicettori attraverso vie intracellulari quali JAK/STAT3, MAPK/ERK e PI3K/Akt e canali ionici come Nav1.7 e TRPV1; nel midollo spinale, parallelamente, interviene sull’attività neuronale e gliale, amplificando la risposta dolorosa.
Gli studi preclinici rafforzano questa interpretazione: l’inibizione dell’IL-6 o del suo recettore riduce i comportamenti correlati al dolore e la neuroinfiammazione in diversi modelli sperimentali. In sintesi, gli inibitori dell’IL-6 sembrano esercitare effetti antinocicettivi interrompendo il circuito di feedback neuroimmunitario, riducendo l’attivazione gliale e contrastando la sensibilizzazione dei nocicettori, effetti che in alcuni modelli risultano almeno in parte indipendenti dal danno tissutale.
Tocilizumab e sarilumab: il dolore come obiettivo terapeutico
È sul piano clinico che questa ipotesi acquista particolare interesse. I due antagonisti del recettore dell’IL-6 approvati per l’artrite reumatoide considerati nella review sono tocilizumab (TCZ) e sarilumab (SAR). Diversi studi randomizzati hanno valutato non soltanto i tradizionali parametri di attività della malattia, ma anche gli esiti riferiti direttamente dai pazienti, i cosiddetti patient-reported outcomes (PRO), nei quali il dolore occupa un ruolo centrale.
I risultati complessivi indicano miglioramenti clinicamente rilevanti. Con tocilizumab, gli studi LITHE, OPTION, RADIATE, AMBITION e ADACTA hanno evidenziato una riduzione del dolore rispetto ai rispettivi trattamenti di controllo. Anche gli studi dedicati a sarilumab hanno generalmente registrato un miglioramento della sintomatologia dolorosa.
Alcuni numeri riportati nella review rendono più concreta la dimensione dell’effetto. Nel trial RADIATE la variazione media del dolore misurato con scala VAS è stata di –32,5 mm con tocilizumab 8 mg/kg associato a metotrexato, rispetto a –8,6 mm con placebo più metotrexato. Nello studio ADACTA, tocilizumab ha ottenuto una variazione di –40,1 mm contro –28,7 mm con adalimumab. Per sarilumab, nello studio MONARCH la variazione è stata di –36,2 mm contro –27,4 mm con adalimumab. Questi confronti, tuttavia, provengono da studi e popolazioni differenti e non autorizzano a stabilire automaticamente una gerarchia assoluta fra i farmaci.
Proprio il confronto tra sarilumab e tocilizumab richiede cautela. I due anticorpi condividono il bersaglio terapeutico, ma presentano differenze farmacologiche che potrebbero riflettersi sulla risposta. Dati farmacodinamici citati nella review suggeriscono per sarilumab un’inibizione più intensa e prolungata di alcuni segnali mediati dall’IL-6. Inoltre, in una coorte real-world giapponese di 1.001 pazienti mai trattati in precedenza con un inibitore dell’IL-6, sarilumab sottocutaneo ha determinato una riduzione del CDAI a 24 settimane maggiore rispetto a tocilizumab sottocutaneo. Poiché il CDAI comprende variabili strettamente correlate al dolore, il dato è interessante, ma non dimostra una superiorità analgesica diretta. Mancano infatti trial randomizzati testa-a-testa nei quali il dolore sia l’endpoint primario.
Le evidenze indirette suggeriscono inoltre un ruolo degli inibitori dell’IL-6 nei pazienti con risposta inadeguata agli anti-TNF. Ma anche qui il messaggio deve restare misurato: l’effetto analgesico osservato non può essere separato completamente dal migliore controllo dell’attività della malattia e gli studi utilizzano strumenti e outcome differenti.
Quando l’IL-6 non spiega tutto
La parte forse più interessante della review riguarda proprio i pazienti che continuano ad avere dolore nonostante l’efficace inibizione dell’IL-6. È qui che il paradigma puramente infiammatorio mostra i suoi limiti.
Secondo gli studi osservazionali considerati dagli autori, oltre il 30-50% dei pazienti con AR può continuare a riferire dolore da moderato a severo pur essendo classificato in remissione secondo DAS28 o CDAI. Il dato mette in discussione la capacità degli indici compositi tradizionali di descrivere integralmente il carico del dolore.
In questi pazienti possono assumere maggiore importanza la sensibilizzazione centrale e il dolore nociplastico, ma anche disturbi del sonno, alterazioni dell’umore, fatigue e condizioni concomitanti come la fibromialgia. La semplice soppressione delle citochine periferiche, pertanto, può non essere sufficiente. Gli autori propongono una gestione più integrata, nella quale alle terapie farmacologiche possano affiancarsi riabilitazione fisica, strategie per il recupero del sonno, interventi cognitivo-comportamentali e, quando appropriato, approcci farmacologici rivolti alla neuromodulazione.
Rimane inoltre aperta la questione dei biomarcatori. PCR, velocità di eritrosedimentazione e livelli di IL-6 descrivono soprattutto il carico infiammatorio, ma non permettono di identificare con affidabilità i meccanismi responsabili del dolore nel singolo paziente. Una PCR elevata potrebbe essere associata a una migliore risposta sintomatica al blocco dell’IL-6, ma non costituisce un indicatore specifico della sensibilizzazione centrale o del dolore nociplastico. La sfida è quindi passare dalla domanda “quanto è attiva la malattia?” a una seconda domanda altrettanto importante: “quale meccanismo sta producendo il dolore in questo paziente?”.
Dal controllo della malattia al controllo del dolore
La prospettiva delineata dalla review modifica il modo di interpretare uno dei sintomi più invalidanti dell’artrite reumatoide. Tocilizumab e sarilumab non sono soltanto farmaci capaci di ridurre l’infiammazione: attraverso l’interferenza con il signaling dell’IL-6 possono agire su alcuni meccanismi periferici e centrali implicati nella persistenza del dolore. Gli autori arrivano per questo a prospettarne una sorta di riposizionamento come “disease-modifying analgesics”, farmaci nei quali attività antinfiammatoria e modulazione della nocicezione possono convergere.
Ma proprio l’efficacia dell’inibizione dell’IL-6 rende più evidente ciò che resta irrisolto. Una quota significativa di pazienti continua ad avere dolore perché l’AR non produce un unico tipo di dolore e, una volta instaurata la cronicizzazione, infiammazione articolare, sensibilizzazione nervosa, neuroplasticità e fattori psicologici possono non procedere più in parallelo.
Il futuro indicato dagli autori è quindi quello della medicina di precisione: fenotipizzare il dolore, sviluppare biomarcatori capaci di predire la risposta, distinguere la componente infiammatoria da quella nociplastica e progettare studi clinici con outcome specificamente dedicati al dolore. Tra le strategie ancora da esplorare figurano anche terapie biologiche a doppio bersaglio e l’inibizione selettiva del trans-signaling dell’IL-6.
L’obiettivo terapeutico, in altre parole, non può più essere soltanto ottenere una buona PCR o raggiungere la remissione secondo un indice composito. Per il paziente il risultato decisivo rimane tornare a vivere con meno dolore. Ed è proprio la distanza, ancora esistente, tra remissione della malattia e remissione del dolore a indicare una delle prossime frontiere della ricerca nell’artrite reumatoide.
Andrej Belančić et al., Effect of Interleukin-6 Inhibitors on Rheumatoid Arthritis Pain: Overview of Evidence and Mechanistic Pathways. Pharmacol Res Perspect. 2026 Apr;14(2):e70219. doi: 10.1002/prp2.70219.