Nei pazienti con amiloidosi cardiaca ATTR, eplontersen non centra l’endpoint primario nello studio CARDIO-TTRansform
Eplontersen riduce in maniera efficace i livelli circolanti di transtiretina, ma questa marcata attività biologica non si è tradotta in una riduzione statisticamente significativa della mortalità cardiovascolare e degli eventi cardiovascolari ricorrenti nella popolazione complessiva con cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM). È il risultato principale dello studio di fase III CARDIO-TTRansform, il più ampio trial condotto finora in questa patologia, presentato in una Hot Line al Congresso ESC 2026 di Monaco.
Un segnale di possibile efficacia è tuttavia emerso nei pazienti che all’ingresso nello studio non assumevano uno stabilizzatore della transtiretina, mentre l’aggiunta di eplontersen alla terapia stabilizzante non ha mostrato un beneficio ulteriore sull’endpoint primario.
ATTR-CM, una malattia progressiva ancora sottodiagnosticata
La cardiomiopatia amiloide da transtiretina è una malattia progressiva determinata dall’accumulo nel miocardio di fibrille amiloidi formate dalla transtiretina (TTR), una proteina prodotta prevalentemente dal fegato.
Il progressivo deposito di amiloide provoca un aumento dello spessore e della rigidità delle pareti cardiache, compromettendo il riempimento ventricolare e, con l’avanzare della malattia, la funzione del cuore. Ne derivano sintomi di scompenso cardiaco, ridotta capacità funzionale, ospedalizzazioni ed eventi cardiovascolari ricorrenti.
La ATTR-CM può essere dovuta alla forma wild-type, generalmente associata all’età, oppure a varianti patogenetiche del gene TTR, responsabili della forma ereditaria.
«L’ATTR-CM è una causa di scompenso cardiaco ancora insufficientemente riconosciuta», ha spiegato Mathew Maurer, del Columbia University Irving Medical Center di New York, presentando i risultati dello studio. Secondo le stime riportate all’ESC, nel mondo convivrebbero con questa patologia tra 300mila e 500mila persone.
Negli ultimi anni lo scenario terapeutico dell’amiloidosi ATTR è cambiato profondamente. Accanto ai farmaci che stabilizzano la proteina TTR e ne impediscono la dissociazione, stanno infatti assumendo crescente importanza le strategie di gene silencing, che intervengono più a monte riducendo direttamente la produzione epatica della transtiretina.
Come funziona eplontersen
Eplontersen appartiene proprio a quest’ultima categoria. È un oligonucleotide antisenso diretto contro l’RNA messaggero della transtiretina, progettato per ridurre la sintesi della proteina TTR nel fegato e, di conseguenza, la quantità di proteina disponibile per formare nuovi depositi di amiloide.
Il trattamento viene somministrato mediante iniezione sottocutanea una volta ogni quattro settimane.
Eplontersen è già approvato per il trattamento della polineuropatia amiloide ereditaria da transtiretina. CARDIO-TTRansform è stato invece disegnato per verificare se la riduzione della produzione di TTR potesse tradursi in un vantaggio clinico anche nei pazienti nei quali la malattia interessa prevalentemente il cuore.
Nella polineuropatia l’efficacia di eplontersen è già stata dimostrata
Il mancato raggiungimento dell’endpoint primario di CARDIO-TTRansform nell’ATTR-CM non modifica le evidenze già ottenute con eplontersen nella polineuropatia amiloide ereditaria da transtiretina (ATTRv-PN), una diversa manifestazione clinica della malattia nella quale l’accumulo di amiloide interessa prevalentemente il sistema nervoso periferico.
In questa indicazione eplontersen ha infatti dimostrato la propria efficacia nello studio di fase III NEURO-TTRansform, condotto in pazienti adulti con polineuropatia ATTR ereditaria. Il trattamento ha prodotto una marcata riduzione dei livelli sierici di transtiretina e, soprattutto, benefici clinicamente rilevanti sulla progressione della neuropatia e sulla qualità di vita.
A 66 settimane, rispetto al gruppo placebo esterno utilizzato come controllo, eplontersen ha determinato un miglioramento significativo sia del modified Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7), parametro utilizzato per valutare la compromissione neurologica, sia del Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN), che misura l’impatto della neuropatia sulla qualità di vita.
Questi risultati hanno portato all’approvazione di eplontersen per il trattamento della polineuropatia associata all’amiloidosi ereditaria da transtiretina in diversi Paesi e anche in Italia
È quindi importante distinguere i due contesti clinici. CARDIO-TTRansform ha valutato se eplontersen fosse in grado di migliorare gli outcome cardiovascolari nei pazienti con cardiomiopatia ATTR e non mette in discussione l’efficacia già dimostrata e le indicazioni approvate del farmaco nella polineuropatia ATTR ereditaria.
La differenza tra i risultati ottenuti nelle due manifestazioni della malattia sottolinea inoltre quanto possa essere complesso tradurre la riduzione della TTR circolante in un beneficio clinico nei diversi organi colpiti dall’amiloidosi.
CARDIO-TTRansform, oltre 1.400 pazienti in 20 Paesi
CARDIO-TTRansform è uno studio di fase III, randomizzato e in doppio cieco, condotto in 130 centri di 20 Paesi.
Sono stati arruolati 1.432 pazienti con ATTR-CM wild-type o ereditaria, trattati secondo lo standard di cura disponibile. I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere eplontersen 45 mg oppure placebo, mediante iniezione sottocutanea ogni quattro settimane.
L’età media era di 72 anni e soltanto il 9,4% dei partecipanti era costituito da donne, un dato che riflette almeno in parte l’epidemiologia e le attuali modalità di riconoscimento della malattia.
L’endpoint primario era un composito di mortalità cardiovascolare ed eventi cardiovascolari ricorrenti.
Endpoint primario non raggiunto
Nel corso del follow-up sono stati registrati 381 eventi dell’endpoint primario in 210 pazienti trattati con eplontersen, rispetto a 392 eventi in 231 pazienti assegnati al placebo.
Il rate ratio è risultato pari a 0,89, corrispondente a una riduzione numerica dell’11% del tasso di eventi, ma l’ intervallo di confidenza al 95% – 0,73-1,09 – comprendeva l’unità e la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (p=0,277).
CARDIO-TTRansform, quindi, non ha raggiunto il proprio endpoint primario di efficacia nella popolazione complessiva.
Il dato è particolarmente interessante perché, dal punto di vista farmacodinamico, il trattamento ha funzionato come previsto: eplontersen ha determinato una consistente soppressione della TTR sierica circolante fino alla settimana 140.
In altre parole, il silenziamento del gene ha prodotto l’effetto biologico atteso, ma nella popolazione globale dello studio questo non è stato sufficiente a dimostrare un miglioramento statisticamente significativo dell’outcome cardiovascolare prespecificato.
Il ruolo della terapia con stabilizzatori
Uno degli elementi più interessanti emersi dall’analisi riguarda la terapia ricevuta dai pazienti all’ingresso nello studio.
Ben il 57% dei partecipanti assumeva già uno stabilizzatore della transtiretina al baseline.
Nell’analisi prespecificata per sottogruppi, l’effetto di eplontersen è apparso differente proprio in funzione dell’impiego di questi farmaci.
Nei pazienti che non assumevano uno stabilizzatore al momento dell’arruolamento, la monoterapia con eplontersen è stata associata a un numero inferiore di eventi dell’endpoint composito rispetto al placebo, con un risultato che ha raggiunto una significatività statistica nominale.
Al contrario, nei pazienti che ricevevano già uno stabilizzatore, l’aggiunta di eplontersen non ha prodotto un ulteriore beneficio evidente sull’endpoint primario.
È un risultato che suggerisce una possibile interazione tra le due strategie terapeutiche – stabilizzazione della TTR e riduzione della sua produzione – ma che deve essere interpretato con cautela. Il trial non ha infatti dimostrato la superiorità di eplontersen nella popolazione complessiva e un risultato ottenuto in un sottogruppo, anche quando prespecificato, non ha lo stesso peso dell’endpoint primario.
Un risultato negativo che pone una domanda importante
CARDIO-TTRansform solleva quindi una questione clinica interessante: quanto beneficio aggiuntivo è possibile ottenere riducendo ulteriormente la TTR in un paziente nel quale la proteina è già farmacologicamente stabilizzata?
La mancata evidenza di un vantaggio incrementale nei pazienti in terapia di background con stabilizzatori potrebbe indicare che, almeno nelle condizioni valutate dallo studio, combinare due modalità differenti di intervento sulla transtiretina non determina necessariamente un beneficio clinico additivo.
D’altra parte, il segnale osservato nei pazienti non trattati con stabilizzatori mantiene aperta la questione del possibile ruolo del silenziamento della TTR come strategia terapeutica autonoma nell’ATTR-CM.
Per comprendere la reale portata di questo risultato saranno particolarmente importanti le analisi complete dello studio, comprese quelle sugli endpoint secondari, sui diversi sottogruppi e sull’evoluzione clinica nel tempo.
Profilo di sicurezza confermato
Sul fronte della sicurezza, eplontersen è risultato generalmente ben tollerato, con un profilo coerente con quanto già osservato nei precedenti studi clinici.
«In CARDIO-TTRansform, il più grande studio sull’ATTR-CM condotto fino a oggi, eplontersen ha ottenuto una riduzione della TTR sierica circolante, anche se lo studio non ha dimostrato una riduzione significativa dell’endpoint primario nella popolazione complessiva», ha concluso Maurer.
Secondo il ricercatore, l’impiego di stabilizzatori al baseline sembra avere influenzato i risultati: nessun beneficio aggiuntivo è stato osservato nei pazienti già sottoposti a questa terapia, mentre nei pazienti che non ricevevano uno stabilizzatore sono stati registrati meno eventi dell’endpoint primario con eplontersen.
Cosa ci lascia CARDIO-TTRansform
Il risultato di CARDIO-TTRansform rappresenta una battuta d’arresto per eplontersen nell’ATTR-CM, almeno rispetto all’obiettivo principale dello studio, ma offre contemporaneamente informazioni utili per lo sviluppo delle future strategie terapeutiche.
L’ATTR-CM sta infatti entrando in una fase nella quale la domanda non è più soltanto se sia possibile intervenire sulla transtiretina, ma quale sia la strategia migliore, in quale fase della malattia e in quali pazienti, e se l’associazione di meccanismi differenti possa realmente produrre un beneficio incrementale.
Il bisogno clinico rimane rilevante. Nonostante i progressi compiuti negli ultimi anni, l’ATTR-CM resta una patologia progressiva e potenzialmente fatale. Diagnosi più precoce, migliore identificazione dei pazienti e trattamenti capaci di modificare ulteriormente la storia naturale della malattia rimangono quindi obiettivi prioritari.
Bibliografia
1. Maurer MS et al. CARDIO-TTRansform: Eplontersen in patients with transthyretin-mediated amyloid cardiomyopathy. Presentato durante una Hot Line Session, ESC Congress 2026, Monaco di Baviera, 28 agosto 2026.
2. European Society of Cardiology. Eplontersen trial did not meet its primary endpoint in transthyretin-mediated amyloid cardiomyopathy. ESC Congress 2026 Press Release, 28 agosto 2026.