Una molecola orale ispirata a uno dei segnali metabolici prodotti dall’organismo durante l’esercizio fisico potrebbe aiutare a contrastare il recupero del peso dopo l’interruzione dei farmaci GLP-1
Una molecola orale ispirata a uno dei segnali metabolici prodotti dall’organismo durante l’esercizio fisico potrebbe aiutare a contrastare il recupero del peso dopo l’interruzione dei farmaci GLP-1. È l’obiettivo di ENV-308, candidato sperimentale sviluppato da Enveda con il supporto dell’intelligenza artificiale, che ha concluso uno studio di fase I su volontari sani e si prepara ora al passaggio in fase II.
I primi risultati indicano una buona tollerabilità e un possibile effetto sulla leptina, un ormone coinvolto nella regolazione dell’appetito e dell’equilibrio energetico. Non è stata invece ancora dimostrata nell’uomo un’efficacia sul peso corporeo: sarà proprio questo uno degli aspetti centrali dei prossimi studi.
Il problema del recupero ponderale dopo i GLP-1
Gli agonisti del recettore GLP-1 e le terapie incretiniche di nuova generazione hanno trasformato il trattamento dell’obesità, consentendo riduzioni del peso un tempo difficilmente raggiungibili con la terapia farmacologica. La sospensione del trattamento, tuttavia, è frequentemente seguita da un recupero di parte dei chili persi.
Nell’estensione dello studio STEP 1, un anno dopo l’interruzione di semaglutide i partecipanti avevano recuperato, in media, circa due terzi del peso precedentemente perso. Anche lo studio SURMOUNT-4 ha evidenziato il problema: dopo una prima fase di trattamento con tirzepatide, i pazienti passati al placebo hanno registrato un recupero ponderale medio del 14%, mentre quelli che hanno continuato la terapia hanno ottenuto un’ulteriore riduzione del 5,5%. Questi dati confermano la natura cronica dell’obesità e la necessità, nella maggior parte dei pazienti, di strategie terapeutiche continuative.
Non tutti i pazienti, però, riescono o desiderano proseguire indefinitamente il trattamento. Costi, accessibilità, preferenza per una terapia orale ed effetti indesiderati, soprattutto gastrointestinali, possono ridurre l’aderenza. Esiste quindi uno spazio potenzialmente rilevante per farmaci capaci di consolidare i risultati ottenuti, possibilmente attraverso meccanismi differenti da quelli delle incretine.
Una molecola ispirata alla “chimica dell’esercizio”
ENV-308 è una piccola molecola orale, destinata alla somministrazione una volta al giorno, progettata per riprodurre alcuni effetti biologici di Lac-Phe, abbreviazione di N-lattoil-fenilalanina.
Questo metabolita viene prodotto dall’organismo dopo l’esercizio fisico intenso e, secondo Enveda, anche in risposta all’assunzione di cibo. Nel 2022 uno studio pubblicato su Nature ha mostrato che Lac-Phe aumenta sensibilmente dopo l’attività fisica nei topi, nei cavalli da corsa e nell’uomo. Nei modelli murini di obesità indotta dalla dieta, la sua somministrazione ha ridotto l’assunzione di cibo e l’adiposità senza modificare il movimento degli animali o il loro consumo energetico.
Lac-Phe, tuttavia, viene eliminato troppo rapidamente dall’organismo per essere utilizzato direttamente come farmaco. Enveda ha quindi sviluppato una molecola chimicamente nuova che dovrebbe imitarne gli effetti, ma con proprietà farmacocinetiche compatibili con una terapia orale giornaliera.
«ENV-308 rappresenta il nostro tentativo di trasferire la chimica dell’esercizio fisico in una compressa quotidiana e di offrire una soluzione sostenibile e conveniente a sostegno della salute nel lungo periodo», ha dichiarato Viswa Colluru, fondatore e amministratore delegato di Enveda.
Naturalmente, il concetto di “esercizio in una pillola” deve essere interpretato con cautela: ENV-308 non è destinato a sostituire l’attività fisica, che produce benefici cardiovascolari, metabolici e muscolari molto più estesi, ma a sfruttare farmacologicamente uno specifico segnale biologico associato all’esercizio.
Il contributo dell’intelligenza artificiale
La scoperta di ENV-308 è stata sostenuta da PRISM, la piattaforma di intelligenza artificiale sviluppata da Enveda per analizzare le molecole prodotte dagli organismi viventi.
La società ha costruito una vasta libreria chimica partendo da migliaia di piante tradizionalmente associate a malattie e sintomi umani. Secondo Enveda, il modello è stato addestrato su circa 1,2 miliardi di spettri di massa di piccole molecole, dei quali circa 600 milioni generati attraverso la propria piattaforma di metabolomica.
PRISM ha identificato Lac-Phe come un segnale biologicamente rilevante per la regolazione dei nutrienti e del metabolismo. Da questa indicazione i ricercatori hanno sviluppato ENV-308, cercando di conservare l’attività biologica del metabolita naturale e, nello stesso tempo, di ottenere durata d’azione, biodisponibilità e stabilità adeguate a un medicinale.
Più che di un farmaco “inventato” autonomamente dall’intelligenza artificiale, si tratta quindi di una scoperta assistita dall’AI: la tecnologia ha contribuito a individuare una biologia promettente all’interno di un’enorme quantità di informazioni chimiche, mentre la progettazione e l’ottimizzazione della molecola sono rimaste parte del tradizionale processo di ricerca farmaceutica.
I primi risultati nell’uomo
Lo studio di fase I ha coinvolto 88 volontari adulti sani ed era stato disegnato per valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e segnali farmacodinamici preliminari.
In base ai risultati comunicati dall’azienda, ENV-308 è risultato ben tollerato lungo l’intervallo di dosi studiato. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi, interruzioni definitive del trattamento o sospensioni della somministrazione. Enveda ha inoltre evidenziato un profilo gastrointestinale favorevole, senza i problemi di nausea e vomito che possono accompagnare le terapie incretiniche.
Si tratta di un dato potenzialmente importante per un farmaco destinato all’impiego cronico, ma ancora preliminare. Il numero di partecipanti è limitato, l’esposizione è stata relativamente breve e lo studio è stato condotto su persone sane. La tollerabilità dovrà pertanto essere confermata in una popolazione con obesità o sovrappeso e durante periodi di trattamento più lunghi.
Inoltre, la fase I non era stata progettata per misurare variazioni del peso, della composizione corporea o degli altri principali parametri metabolici. Al momento, quindi, non è possibile affermare che ENV-308 riduca l’appetito o prevenga il recupero ponderale nell’uomo.
Il segnale sulla leptina
Un risultato esplorativo dello studio riguarda la leptina, ormone prodotto principalmente dal tessuto adiposo che informa il cervello sulla quantità di energia immagazzinata dall’organismo.
Nelle persone con obesità i livelli di leptina sono spesso elevati, ma il sistema nervoso centrale risponde meno efficacemente al segnale, una condizione conosciuta come resistenza alla leptina. Nello studio, ENV-308 ha ridotto i livelli circolanti dell’ormone soprattutto nei partecipanti che presentavano le concentrazioni più alte al basale rispetto al proprio sesso.
Il dato viene considerato dall’azienda una conferma del coinvolgimento di un circuito metabolico rilevante, coerente con quanto osservato negli animali. La sua interpretazione clinica resta però aperta: una riduzione della leptina non dimostra automaticamente un miglioramento della sensibilità all’ormone, né consente di prevedere una perdita o un mantenimento del peso. Saranno necessari studi specifici per chiarire il rapporto tra il biomarcatore e gli eventuali benefici clinici.
Le indicazioni ottenute nei modelli animali
Nei modelli preclinici ENV-308 avrebbe aiutato a preservare la massa magra durante il dimagrimento e a mantenere il peso raggiunto dopo la sospensione di una precedente terapia antiobesità, senza il successivo effetto rebound.
Il candidato avrebbe inoltre mostrato un’attività additiva quando somministrato insieme a un farmaco GLP-1. Secondo Enveda, questa combinazione potrebbe permettere di ridurre la frequenza delle somministrazioni della terapia incretinica, conservandone l’efficacia e potenzialmente migliorandone la tollerabilità.
Sono ipotesi interessanti, ma ancora basate su esperimenti animali. Non è scontato che la biologia di Lac-Phe e gli effetti di ENV-308 si traducano nell’uomo con la stessa intensità osservata nei modelli preclinici.
La fase II sarà la prima vera prova di efficacia
Enveda intende ora avviare uno studio di fase II in persone che hanno interrotto, o prevedono di interrompere, un trattamento GLP-1. L’obiettivo sarà verificare se ENV-308 possa limitare il recupero ponderale e preservare i benefici metabolici raggiunti con la precedente terapia.
Il trial dovrà valutare non soltanto il peso corporeo, ma anche la composizione corporea, la massa magra, la circonferenza vita, il controllo glicemico e altri indicatori di rischio cardiometabolico. Saranno importanti anche la durata del follow-up e il confronto con placebo, perché una parte del recupero ponderale può manifestarsi gradualmente nei mesi successivi alla sospensione dei GLP-1.
La società prevede inoltre di esplorare ENV-308 prima e durante il trattamento incretinico. In prospettiva, la molecola potrebbe quindi essere utilizzata in tre momenti differenti: come terapia autonoma, in associazione con un GLP-1 oppure come trattamento di mantenimento dopo la sua interruzione.
Enveda sta valutando anche possibili applicazioni in patologie nelle quali l’esercizio fisico può produrre effetti favorevoli, tra cui emicrania e malattie infiammatorie intestinali. Questi programmi, tuttavia, si trovano in una fase ancora più iniziale.
Una promessa da verificare
ENV-308 apre una strada originale nella ricerca contro l’obesità: utilizzare l’intelligenza artificiale per individuare nella chimica prodotta dall’organismo un nuovo punto di partenza farmacologico.
La combinazione tra somministrazione orale, meccanismo non incretinico e buona tollerabilità iniziale rende il candidato interessante. Il bisogno clinico al quale punta è inoltre concreto: aiutare i pazienti a non perdere i risultati ottenuti con i GLP-1 quando la terapia viene interrotta.
Per ora, tuttavia, la prova nell’uomo è limitata alla sicurezza e a un segnale esplorativo sulla leptina. La capacità di ENV-308 di controllare l’appetito, preservare la massa muscolare e impedire il recupero del peso rimane una possibilità sostenuta dai dati preclinici, non ancora una dimostrazione clinica. La fase II rappresenterà quindi il passaggio decisivo per capire se la “chimica dell’esercizio” possa davvero trasformarsi in una nuova strategia terapeutica contro l’obesità.