Osteosarcoma ricaduto/refrattario, il nuovo ADC risvutatug rezetecan centra l’endpoint della sopravvivenza libera da progressione in fase 3
L’anticorpo farmaco-coniugato (ADC) risvutatug rezetecan (ris-rez; HS-20093), diretto contro la proteina B7-H3, migliora in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con osteosarcoma andati in progressione o recidivati dopo almeno due linee di terapia sistemica. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 ARTEMIS-011, annunciati da GSK in un comunicato stampa.
Lo studio ha quindi raggiunto il suo endpoint primario. Inoltre, riferisce l’azienda, ris-rez ha mostrato benefici consistenti anche per quanto riguarda gli endpoint secondari, come la sopravvivenza globale (OS).
Il profilo di sicurezza dell’ADC è risultato coerente con i risultati precedenti in questo tipo di tumore e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
«In aggiunta ai recenti dati ottenuti nel carcinoma polmonare a piccole cellule, questi risultati rafforzano la nostra fiducia nell’ampio potenziale di ris-rez e convalidano B7-H3 come un bersaglio promettente per diverse tipologie di tumore», ha dichiarato nella nota Hesham Abdullah, vicepresidente senior e responsabile globale Ricerca e Sviluppo in Oncologia di GSK.
Il target B7-H3 e risvutatug rezetecan
B7-H3 (CD276) è una proteina di membrana appartenente alla famiglia delle molecole immunoregolatorie B7 e scarsamente espressa nei tessuti normali, ma fortemente sovraespressa in numerosi tumori solidi, tra cui tumore del polmone, tumori della testa e del collo, carcinoma prostatico, carcinoma esofageo, osteosarcoma e tumori del colon-retto.
L’elevata espressione di B7-H3 è spesso associata a una maggiore aggressività biologica, un’aumentata capacità di metastatizzazione, una prognosi sfavorevole e un’evasione della risposta immunitaria.
Ris-rez è costituito da un anticorpo monoclonale completamente umano diretto contro B7-H3, collegato attraverso un linker stabile nel circolo ematico, ma scindibile all’interno della cellula tumorale, a un payload citotossico costituito da un inibitore della topoisomerasi I (TOP1).
Riconosciuto dall’Fda come terapia innovativa per l’osteosarcoma recidivante/refrattario
Nel gennaio 2025, il farmaco ha ricevuto dalla Food and drug administration (Fda) la designazione di terapia innovativa per l’osteosarcoma recidivante/refrattario sulla base dei risultati dello studio di fase 2 ARTEMIS-002 (NCT04502044).
Inoltre, sempre in questo mese di luglio GSK ha annunciato che nello studio registrativo cinese di fase 3 ARTEMIS-008 (NCT06498479) ris-rez ha raggiunto l’endpoint primario, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo dell’OS rispetto al topotecan in pazienti con tumore del polmone a piccole cellule avanzato o recidivato. Si tratta del primo studio di fase 3 positivo con un ADC diretto contro B7-H3 in qualsiasi tipo di tumore.
Lo studio ARTEMIS-011
Lo studio ARTEMIS-011 (NCT06935409) è un trial multicentrico condotto in Cina, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti di almeno 12 anni di età con almeno una lesione target secondo i criteri RECIST 1.1. I partecipanti dovevano, inoltre, avere un performance status ECOG non superiore a 1 e un’aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
Erano, invece, esclusi dall’arruolamento pazienti già esposti a inibitori della topoisomerasi I anti-B7-H3, già sottoposti a una terapia antitumorale sistemica con gemcitabina e docetaxel, che presentavano tossicità residue di grado superiore a 2, che avevano una storia di altri tumori solidi primari o che presentavano una riserva midollare inadeguata o una funzionalità epatica e renale insufficiente.
Nel braccio sperimentale i pazienti sono stati sottoposti a infusioni endovenose di ris-rez alla dose di 12 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia, mentre nel braccio della chemioterapia sono stati somministrati gemcitabina 1000 mg/m2 di per via endovenosa nei giorni 1 e 8, più docetaxel 75 mg/m2 per via endovenosa il giorno 8, in ogni ciclo di 21 giorni.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata da un comitato di revisione indipendente secondo i criteri RECIST 1.1, mentre l’OS, il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la durata della risposta erano endpoint secondari.
Profilo di sicurezza gestibile
Nel complesso, il profilo di sicurezza di ris-rez è stato giudicato gestibile negli studi clinici finora condotti, incluso lo studio ARTEMIS-011.
Gli eventi avversi osservati finora sono quelli tipici degli ADC contenenti un payload inibitore della topoisomerasi I e comprendono soprattutto neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, nausea e affaticamento.
Lo sviluppo di ris-rez prosegue anche in altri tumori
Oltre che nell’osteosarcoma, ris-rez è attualmente in fase di sviluppo per altri tumori solidi, tra cui altri sarcomi, il tumore del polmone (a piccole cellule e non a piccole cellule), il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione e il carcinoma squamocellulare dell’esofago.
Per quanto riguarda i sarcomi, ris-rez sarà valutato anche nello studio di fase 1b/2 EMBOLD Sarcoma-202 (NCT07602777), condotto su pazienti con sarcomi avanzati o metastatici non resecabili, già trattati, incluso l’osteosarcoma. Il trial è attualmente in fase di arruolamento.