TREM2 è considerato uno dei bersagli più promettenti nella ricerca sull’Alzheimer perché svolge un ruolo centrale nel funzionamento della microglia, il sistema immunitario residente del cervello
La progettazione di TREMHANCE, studio di fase 2 dedicato alla valutazione di SAR448851, un agonista orale sperimentale del recettore TREM2 espresso sulle cellule mieloidi, è stata presentata all’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) 2026 di Londra. Il trial, in fase conclusiva di pianificazione e con avvio dell’arruolamento previsto nel 2026, rappresenta la prima valutazione di fase 2 di un agonista TREM2 orale e penetrante nel SNC sviluppato specificamente per la malattia di Alzheimer (AD).
La presentazione, guidata da Catherine Mummery, Professore di Neurologia Clinica presso il Dementia Research Centre dell’University College London, ha riunito ricercatori di Washington University in St. Louis, Lund University, Amsterdam University Medical Center e Sanofi.
Meccanismo d’azione e risultati di fase 1
SAR448851 è progettato per attivare TREM2, recettore espresso prevalentemente sulla microglia, regolatore chiave della sopravvivenza, proliferazione, fagocitosi e segnalazione infiammatoria microgliale. Varianti TREM2 a perdita di funzione, come la R47H, aumentano significativamente il rischio di AD nell’uomo, mentre la delezione di TREM2 nei modelli preclinici peggiora l’accumulo di placche amiloidi, la patologia tau e la neuroinfiammazione. L’obiettivo farmacologico è spingere la microglia verso uno stato neuroprotettivo, favorendo la rimozione di amiloide e tau.
Nel trial di fase 1, SAR448851 ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, senza eventi avversi gravi né interruzioni del trattamento, una elevata penetrazione nel SNC e un engagement del target dose‑dipendente, documentato da una riduzione fino al 50% del TREM2 solubile nel liquor (sTREM2), marcatore farmacodinamico validato dell’attivazione di TREM2. Studi preclinici in modelli AD hanno evidenziato un agonismo TREM2 potente e selettivo, con incremento dell’ingestione microgliale di amiloide e tau.
Il composto, inizialmente noto come VG‑3927 e sviluppato da Vigil Neurosciences, è stato acquisito da Sanofi nel maggio 2025 per circa 470 milioni di dollari, con l’obiettivo di integrarlo nella pipeline neurologica. Il programma di fase 1 si è concluso nel febbraio 2025, prima della chiusura dell’acquisizione.
Struttura dello studio TREMHANCE
TREMHANCE è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con estensione in aperto. I partecipanti, di età compresa tra 55 e 85 anni, con MCI dovuto ad AD o demenza lieve da AD, confermata da patologia amiloide cerebrale, CDR 0.5–1.0 e MMSE ≥ 20, saranno randomizzati 1:1 a ricevere SAR448851 orale o placebo per 48 settimane. Seguirà una estensione open‑label di ulteriori 48 settimane, durante la quale tutti i partecipanti riceveranno il farmaco attivo.
L’endpoint primario è la variazione dal basale alla settimana 48 della fosfo‑tau 217 plasmatica (p‑tau217), scelta che riflette l’intento di misurare l’effetto a valle del farmaco sulla patologia tau come surrogato di modificazione di malattia. Tra gli endpoint secondari figurano biomarcatori liquorali e plasmatici, neuroimaging e sicurezza. La scelta di un endpoint primario interamente biomarker‑centrico colloca TREMHANCE come studio di prova di meccanismo, coerente con lo stadio di sviluppo del farmaco, più che come trial orientato agli outcome clinici.
Il contesto competitivo: tra risultati contrastanti e nuove strategie
La progettazione di TREMHANCE arriva in un momento complesso per il campo dell’agonismo TREM2. AL002, anticorpo monoclonale agonista TREM2 sviluppato da Alector, non ha raggiunto l’endpoint primario (variazione del CDR‑Sum of Boxes) nel trial di fase 2 pubblicato su Nature Medicine nel marzo 2026, pur mostrando un engagement del target sostenuto nel liquor. Lo studio ha inoltre riportato alterazioni MRI simili alle ARIA, evento inatteso per un agonista TREM2, dato che il meccanismo non agisce direttamente sull’amiloide. Gli investigatori hanno ipotizzato che il segnale ARIA possa riflettere una clearance microgliale dell’amiloide indotta dall’attivazione del recettore.
L’approccio di SAR448851, piccola molecola orale, offre potenziali vantaggi rispetto agli agonisti TREM2 basati su anticorpi, tra cui una penetrazione affidabile della barriera emato‑encefalica e l’assenza della complessità farmacocinetica dei biologici endovenosi. Resta tuttavia la domanda cruciale: un agonista TREM2 a piccola molecola può garantire un engagement del target sufficientemente robusto e sostenuto da tradursi in beneficio clinico? TREMHANCE nasce esattamente per rispondere a questo interrogativo.
Perché TREM2 è un bersaglio così interessante?
TREM2 è considerato uno dei bersagli più promettenti nella ricerca sull’Alzheimer perché svolge un ruolo centrale nel funzionamento della microglia, il sistema immunitario residente del cervello. Questo recettore contribuisce a regolare la sopravvivenza, la proliferazione e l’attività fagocitaria delle cellule microgliali, aiutandole a riconoscere e rimuovere detriti cellulari e proteine patologiche. L’interesse per TREM2 è sostenuto anche dalla genetica: alcune varianti a perdita di funzione del gene, tra cui R47H, sono associate a un aumento significativo del rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer.
L’ipotesi terapeutica è che l’attivazione farmacologica di TREM2 possa rafforzare la risposta protettiva della microglia, favorire la clearance di amiloide e tau e modulare la neuroinfiammazione. Resta tuttavia da chiarire se questa attivazione biologica possa tradursi in un rallentamento concreto della progressione clinica della malattia: è proprio a questa domanda che studi come TREMHANCE cercheranno di rispondere.
Perché questo studio è importante
Lo studio è importante perché rappresenta uno dei primi tentativi di verificare se la modulazione della microglia possa modificare il decorso della malattia di Alzheimer, andando oltre l’approccio tradizionale basato sulla rimozione dell’amiloide. L’attivazione del recettore TREM2 mira infatti a potenziare le capacità della microglia di eliminare le proteine patologiche e di limitare la neuroinfiammazione, sfruttando un meccanismo supportato da solide evidenze genetiche e precliniche.
TREMHANCE è inoltre il primo studio di fase 2 a valutare un agonista orale di TREM2 capace di attraversare la barriera ematoencefalica, una caratteristica che potrebbe offrire vantaggi pratici rispetto agli anticorpi monoclonali sviluppati finora. Il trial assume un valore ancora maggiore alla luce dei risultati contrastanti ottenuti dal precedente agonista TREM2 AL002: se dimostrerà un’efficace attivazione del bersaglio biologico e segnali favorevoli sui biomarcatori della tau, potrebbe rilanciare una delle strategie più promettenti della ricerca sull’Alzheimer e aprire una nuova fase nello sviluppo di terapie disease-modifying.
Fonte:
Mummery C, Watson D, Cummings J, et al. TREMHANCE: a phase 2 study to evaluate the efficacy and safety of TREM2 agonist SAR448851 in early Alzheimer’s disease. Abstract presented at: Alzheimer’s Association International Conference (AAIC); July 2026; London, United Kingdom.