Gli studi ancora in corso nella dermatite atopica saranno progressivamente conclusi, mentre proseguirà la valutazione del farmaco nella celiachia
Il programma clinico di amlitelimab nella dermatite atopica sarà interrotto e non verrà presentata, almeno in questa indicazione, una domanda di autorizzazione alle autorità regolatorie. La decisione è maturata dopo una valutazione complessiva dei dati di efficacia e sicurezza raccolti negli studi di fase III, che non avrebbero dimostrato un vantaggio sufficientemente chiaro rispetto alle opzioni terapeutiche già disponibili.
L’anticorpo monoclonale diretto contro OX40L, arrivato fino agli studi registrativi, aveva mostrato un’attività clinica in diversi trial, ma con risultati non sempre omogenei e con un livello di efficacia che non avrebbe consentito una differenziazione sufficientemente netta in un’area terapeutica oggi particolarmente competitiva.
Gli studi ancora in corso nella dermatite atopica saranno quindi progressivamente conclusi, mentre proseguirà la valutazione del farmaco nella celiachia. I risultati dello studio di fase II in questa indicazione sono attesi entro la fine del 2026.
Un programma arrivato fino alla fase III
Amlitelimab è un anticorpo monoclonale completamente umano sviluppato per bloccare il ligando di OX40, una molecola coinvolta nell’attivazione e nella persistenza della risposta immunitaria mediata dai linfociti T.
Il farmaco era considerato particolarmente interessante per la possibilità di intervenire a monte di diversi circuiti infiammatori coinvolti nella dermatite atopica. Il programma clinico prevedeva inoltre regimi di somministrazione ogni quattro oppure ogni 12 settimane, con il potenziale vantaggio di ridurre la frequenza delle iniezioni rispetto ad alcune terapie biologiche già disponibili.
Negli ultimi anni amlitelimab era stato valutato in un ampio programma di fase III, denominato OCEANA, comprendente studi in monoterapia, in associazione alle terapie topiche e nel mantenimento a lungo termine della risposta.
Come agisce amlitelimab
OX40 è un recettore espresso prevalentemente sui linfociti T attivati. Il suo ligando, OX40L, è presente sulle cellule che partecipano alla presentazione degli antigeni e contribuisce a sostenere l’attivazione, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule T.
Bloccando l’interazione tra OX40 e OX40L, amlitelimab è stato progettato per attenuare la risposta immunitaria patologica senza determinare direttamente la deplezione dei linfociti T. L’obiettivo era ottenere una modulazione prolungata dell’infiammazione e mantenere il controllo della malattia anche con intervalli relativamente lunghi tra le somministrazioni.
Questo meccanismo si distingue da quello dei farmaci che bloccano direttamente le interleuchine coinvolte nella dermatite atopica, come IL-4, IL-13 e IL-31, e aveva alimentato l’interesse verso OX40L come possibile nuovo bersaglio terapeutico nelle malattie immunomediate.
Efficacia dimostrata, ma risultati non sempre uniformi
Nel complesso, gli studi di fase III hanno mostrato che amlitelimab possiede un’attività clinica nella dermatite atopica, con miglioramenti delle lesioni cutanee e della gravità della malattia rispetto al placebo. L’entità del beneficio, tuttavia, è risultata variabile tra i diversi studi e tra gli endpoint analizzati.
Negli studi COAST 1 e COAST 2, che hanno valutato amlitelimab in monoterapia, una quota maggiore di pazienti trattati ha raggiunto una cute libera o quasi libera da lesioni rispetto al placebo. In COAST 1 è stato osservato anche un miglioramento significativo secondo l’Eczema Area and Severity Index, con percentuali di risposta EASI-75 vicine al 40% nei gruppi trattati.
Il quadro è risultato meno lineare nello studio COAST 2. Pur avendo raggiunto l’endpoint definito per il percorso regolatorio statunitense, il trial non ha soddisfatto tutti gli endpoint co-primari previsti per la valutazione europea dopo l’applicazione delle correzioni statistiche stabilite dal protocollo.
Risultati più favorevoli sono emersi nello studio SHORE, nel quale il biologico è stato utilizzato insieme ai corticosteroidi topici, con o senza inibitori della calcineurina. In questo studio il trattamento ha aumentato sia la percentuale di pazienti con cute libera o quasi libera da lesioni sia quella dei soggetti che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 75% dell’EASI.
I dati indicano quindi che il farmaco è biologicamente attivo. Tuttavia, in assenza di confronti diretti con dupilumab, tralokinumab, lebrikizumab o con gli inibitori di JAK, non è stato possibile dimostrare con certezza un vantaggio clinico rispetto agli standard terapeutici attuali.
Una soglia sempre più alta per i nuovi trattamenti
La dermatite atopica moderata-grave è cambiata profondamente negli ultimi anni. Accanto alle terapie tradizionali sono oggi disponibili diversi farmaci biologici e inibitori orali di JAK, capaci di ottenere miglioramenti rapidi e clinicamente rilevanti delle lesioni, del prurito e della qualità di vita.
In questo scenario, per arrivare alla registrazione non è più sufficiente dimostrare una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo. Un nuovo farmaco deve offrire un vantaggio riconoscibile in almeno uno degli aspetti maggiormente rilevanti per i pazienti e per i clinici: maggiore efficacia, rapidità d’azione, sicurezza, durata della risposta, semplicità di utilizzo o riduzione della frequenza di somministrazione.
Amlitelimab offriva un regime potenzialmente interessante ogni 12 settimane, ma i dati complessivi non avrebbero permesso di stabilire con sufficiente chiarezza se questo vantaggio organizzativo fosse accompagnato da un beneficio clinico tale da giustificarne l’introduzione in un mercato già affollato.
Il segnale di sicurezza sotto osservazione
Nel corso del programma clinico sono stati segnalati due casi di sarcoma di Kaposi cutaneo tra i pazienti con esposizione confermata ad amlitelimab. I soggetti interessati presentavano fattori di rischio e, sulla base delle informazioni disponibili, non è stata dimostrata una relazione causale con il trattamento.
La rarità degli eventi non consente di trarre conclusioni definitive. La segnalazione ha tuttavia richiesto un’attenta valutazione, anche alla luce di casi analoghi osservati durante lo sviluppo di rocatinlimab, un altro anticorpo attivo sulla via OX40.
Amlitelimab e rocatinlimab presentano comunque differenze rilevanti. Il primo blocca il ligando OX40L senza provocare la deplezione delle cellule T, mentre il secondo si lega direttamente al recettore OX40 ed è stato progettato per ridurre alcune popolazioni di linfociti T attivati.
Non è quindi possibile parlare, allo stato attuale, di un effetto di classe. Le osservazioni emerse nei due programmi suggeriscono però la necessità di comprendere meglio il ruolo della via OX40-OX40L nella sorveglianza immunitaria contro infezioni virali e neoplasie.
Il futuro del pathway OX40L
L’interruzione nella dermatite atopica non chiude necessariamente la strada allo sviluppo di farmaci diretti contro OX40 o OX40L. Il pathway conserva infatti una solida razionalità biologica ed è coinvolto in numerose patologie immunomediate.
Il caso di amlitelimab evidenzia però la difficoltà di tradurre un meccanismo immunologico promettente in un beneficio clinico chiaramente superiore alle terapie già disponibili.
Le difficoltà non riguardano soltanto amlitelimab. Sullo stesso asse immunologico OX40–OX40L, Amgen e Kyowa Kirin hanno interrotto nel marzo 2026 l’intero programma clinico di rocatinlimab, anticorpo diretto contro OX40, nonostante i segnali di efficacia osservati negli studi di fase III. La decisione è seguita a una revisione di sicurezza che aveva identificato nuovi casi confermati o sospetti di sarcoma di Kaposi, sollevando l’ipotesi di un possibile legame biologico con la modulazione del pathway.
Anche telazorlimab, un altro anti-OX40 sviluppato originariamente da Glenmark e Ichnos, pur avendo completato uno studio di fase IIb, non è finora avanzato verso un programma registrativo e il suo sviluppo è stato riorientato verso una molecola di nuova generazione.
Nel complesso, queste esperienze indicano che il pathway conserva una solida razionalità biologica, ma che ottenere un equilibrio convincente tra efficacia, durata della risposta e sicurezza immunologica è più complesso di quanto inizialmente previsto.
Prosegue la sperimentazione nella celiachia
Il programma di amlitelimab continuerà nella celiachia, dove il farmaco è in valutazione in uno studio di fase II. In questa malattia l’attivazione dei linfociti T ha un ruolo centrale nella risposta immunitaria innescata dal glutine, fornendo una base biologica per esplorare il blocco di OX40L.
Il diverso contesto patologico potrebbe determinare un equilibrio tra benefici e rischi differente rispetto alla dermatite atopica. I risultati attesi entro la fine del 2026 chiariranno se il meccanismo d’azione di amlitelimab possa avere un futuro in questa indicazione.
Perché questa decisione è importante
La conclusione del programma nella dermatite atopica non deriva dall’assenza completa di attività del farmaco, ma dalla difficoltà di ottenere un profilo complessivo sufficientemente competitivo.
Amlitelimab ha prodotto risposte cliniche e ha confermato la possibilità di modulare terapeuticamente la via OX40L. I risultati non sono però apparsi abbastanza uniformi o differenzianti da sostenere un percorso registrativo in una patologia nella quale sono già disponibili numerose opzioni efficaci.
La vicenda rappresenta quindi un esempio di come il successo nello sviluppo clinico dipenda sempre più non soltanto dal raggiungimento degli endpoint, ma anche dalla capacità di dimostrare un valore aggiunto concreto rispetto allo standard di cura.
Bibliografia
Sanofi. Decision not to submit amlitelimab in atopic dermatitis for global regulatory reviews. 24 luglio 2026.
Sanofi. New results from amlitelimab phase III studies in atopic dermatitis presented at the American Academy of Dermatology Annual Meeting. 28 marzo 2026.
Sanofi. Phase III results from the OCEANA clinical development programme of amlitelimab. 23 gennaio 2026.
Kyowa Kirin. Discontinuation of rocatinlimab clinical trials following review of the benefit-risk profile. 3 marzo 2026.
Weidinger S, et al. Amlitelimab, an anti-OX40 ligand antibody, in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a randomized phase IIb trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology.