Tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, divarasib in fase 3 supera gli inibitori di KRAS G12C di prima generazione
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico, già trattati e portatori della mutazione G12C del gene KRAS, il trattamento con l’inibitore di KRAS G12C di nuova generazione divarasib risulta superiore rispetto agli inibitori di prima generazione già approvati sotorasib e adagrasib. Lo dimostrano i risultati dello studio registrativo di fase 3 KRASCENDO-1, annunciati da Roche in una nota.
Lo studio, fa sapere l’azienda, ha centrato sia l’endpoint primario sia i principali endpoint secondari, dimostrando che il trattamento con divarasib permette di migliorare in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la sopravvivenza globale (OS) rispetto ai due inibitori di prima generazione, che rappresentano l’attuale standard terapeutico in questo setting.
Il profilo di sicurezza di divarasib è rimasto coerente con i dati precedenti, senza che siano state rilevate nuove anomalie, e gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono risultati gestibili e reversibili. si legge nella nota.
L’annuncio, diffuso il 2 luglio, non include ancora i dati numerici di efficacia, che saranno presentati in occasione del prossimo congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Madrid, e successivamente sottoposti alle autorità regolatorie come base per la richiesta di approvazione del farmaco.
«Questi risultati dovrebbero affermare divarasib come un nuovo standard terapeutico per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, portatori della mutazione KRAS G12C, già trattati», ha dichiarato Levi Garraway, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche.
I limiti degli inibitori di KRAS G12C di prima generazione
La mutazione G12C del gene KRAS è presente in circa il 13-14% degli adenocarcinomi polmonari e rappresenta uno dei bersagli molecolari più importanti individuati negli ultimi anni nel tumore del polmone non a piccole cellule.
L’approvazione di sotorasib nel 2021 e di adagrasib nel 2022 ha dimostrato la fattibilità dell’inibizione diretta di KRAS, una proteina per decenni considerata non utilizzabile come bersaglio terapeutico. Tuttavia, la durata insufficiente delle risposte e lo sviluppo di resistenze rimangono limiti importanti dei farmaci di prima generazione.
Divarasib
Divarasib è un inibitore orale di KRAS G12C di nuova generazione. Negli studi preclinici ha dimostrato di avere maggiore potenza e selettività verso il bersaglio molecolare rispetto agli altri inibitori di KRAS G12C, mostrando quindi la potenzialità di migliorare profondità e durata delle risposte.
In particolare, il farmaco è stato progettato per legarsi in modo selettivo alla proteina KRAS G12C, bloccandola in uno stato inattivo e, di conseguenza, ‘spegnendo’ il segnale che stimola la proliferazione tumorale.
I risultati di KRASCENDO-1 rappresentano il primo confronto diretto che suggerisce un vantaggio clinico di divarasib rispetto agli inibitori di KRAS G12C già disponibili.
Primo studio di confronto testa a tesa con gli inibitori approvati
KRASCENDO-1 (NCT06497556) è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha arruolato 338 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico, portatori della mutazione KRAS G12C, già sottoposti ad almeno una linea di terapia sistemica (ma non oltre tre).
I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con divarasib una volta al giorno, sotorasib una volta al giorno o adagrasib due volte al giorno.
L’endpoint primario dello studio era la PFS, valutata mediante revisione centralizzata indipendente, in cieco (BICR), mentre gli endpoint secondari comprendono l’OS, il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata, la durata della risposta, così come altre misure di efficacia e sicurezza.
Il programma di sviluppo prosegue
Lo sviluppo clinico di divarasib non si ferma allo studio KRASCENDO-2. Roche, infatti, sta portando avanti un ampio programma di trial di fase 3 in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, nel quale divarasib vinee valutato sia in monoterapia sia in combinazioni chemo-free, in diversi setting di malattia e linee di terapia.
In particolare, sono già in corso altri due studi registrativi di fase 3. Nello studio KRASCENDO-2 (NCT06793215) si sta valutando la combinazione divarasib più l’immunoterapia con l’anti-PD-1 pembrolizumab come trattamento di prima linea in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato KRAS G12C-mutato, confrontandola con la chemioimmunoterapia standard.
Nello studio KRASCENDO-3 (NCT07541170), invece, si sta valutando divarasib in monoterapia come trattamento adiuvante in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio II-IIIB resecato, dopo la chemioimmunoterapia standard, confrontandolo con l’immunoterapia o la semplice osservazione.