Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico attivo non controllato dalla terapia standard, sirolimus in add-on ha migliorato in modo significativo gli outcome clinici e sierologici
Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico attivo non controllato dalla terapia standard, sirolimus in add-on ha migliorato in modo significativo gli outcome clinici e sierologici rispetto al placebo. Nel trial randomizzato, in doppio cieco, SIRIUS, presentato al congresso EULAR 2026, la risposta SRI-4 alla settimana 24 è stata raggiunta dal 52,9% dei pazienti trattati con sirolimus rispetto al 22,7% del gruppo placebo. Il dato suggerisce un potenziale riposizionamento di un farmaco già noto in ambito trapiantologico come opzione orale aggiuntiva nel LES attivo.
Razionale e obiettivi dello studio
Sirolimus è un inibitore di mTOR utilizzato da decenni nella prevenzione del rigetto dopo trapianto. Il razionale del suo impiego nel lupus deriva dal coinvolgimento della via di segnalazione mTOR nella patogenesi del LES, dove contribuisce all’attivazione immunitaria e alla disregolazione delle risposte cellulari.
Studi preliminari, inclusi dati pubblicati su The Lancet nel 2018 e successive evidenze prospettiche e metanalitiche, avevano suggerito un possibile ruolo del farmaco nel controllo della malattia.
Su questi presupposti è stato concepito lo studio SIRIUS, avente l’obiettivo di valutare se sirolimus, aggiunto a una terapia di background stabile, fosse in grado di migliorare l’attività di malattia nei pazienti con LES attivo e attività sierologica persistente.
Disegno dello studio
SIRIUS è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in sei centri in Cina. Sono stati inclusi adulti con LES attivo, definito da un punteggio clinico SLEDAI-2K pari o superiore a 4 nonostante terapia standard, e attività sierologica, documentata da anticorpi anti-dsDNA superiori a 10 IU/mL e/o complemento C3 pari o inferiore a 0,90 g/L.
I pazienti sono stati randomizzati a trattamento con sirolimus 1,5 mg/die oppure con placebo, in aggiunta ai trattamenti in corso, per 24 settimane. Successivamente, i pazienti del gruppo placebo sono passati a sirolimus 1,5 mg/die per ulteriori 24 settimane.
La terapia standard stabile poteva includere glucocorticoidi a dosi fino a 20 mg/die di prednisone o equivalente, antimalarici, immunosoppressori come micofenolato mofetile fino a 1,5 g/die, metotressato a dosi inferiori a 15 mg/settimana, antipertensivi, FANS o altri analgesici.
La popolazione aveva un’ età media di circa 35 anni, era composta per il 94% da donne e presentava una durata media di malattia di circa 8,5 anni. Al basale, nonostante l’impiego frequente di glucocorticoidi, antimalarici, micofenolato e metotressato, l’attività di malattia restava significativa, con SLEDAI-2K medio pari a 10 e punteggio SLE-DAS medio pari a 9.
Risultati principali
Risposta clinica rapida e sostenuta
L’endpoint principale ha favorito nettamente sirolimus. Alla settimana 24, la risposta SRI-4 è stata raggiunta dal 52,9% dei pazienti trattati con sirolimus rispetto al 22,7% del gruppo placebo, con p=0,001. Il beneficio era già evidente alla settimana 12, con risposta SRI-4 nel 48,6% rispetto al 20% dei pazienti (p<0,001). Alla settimana 4 la risposta era numericamente più alta con sirolimus, 27,1% contro 18,7%, ma senza significatività statistica.
Anche le soglie di risposta più stringenti hanno favorito il trattamento attivo. Le risposte SRI-5 e SRI-6 sono state rispettivamente del 40% e 40% con sirolimus, rispetto al 17,3% e 16% con placebo.
Riduzione dell’attività di malattia
Alla settimana 24, sirolimus ha determinato una maggiore riduzione del punteggio SLEDAI-2K rispetto al placebo (-4,7 vs. -1; p<0,001). Anche la Physician Global Assessment è migliorata maggiormente (-0,38 vs. -0,18; p=0,009). La risposta BICLA è stata osservata nel 60% dei pazienti trattati con sirolimus rispetto al 32,2% del gruppo placebo.
Tra gli endpoint secondari, sirolimus ha favorito anche la riduzione del punteggio SLE-DAS (-2,84 vs. -0,7), il raggiungimento di Lupus Low Disease Activity State (24,3% vs.10,7%), e la remissione clinica (14,3% vs. 4%).
Miglioramento dei marker sierologici
Il beneficio clinico è stato accompagnato da un miglioramento dei parametri immunologici. Alla settimana 24, l’aumento medio del complemento C3 è stato di 0,26 g/L con sirolimus rispetto a 0,02 g/L con placebo, mentre il C4 è aumentato di 0,08 g/L contro 0,01 g/L.
I titoli degli anticorpi anti-dsDNA si sono ridotti in modo più marcato con sirolimus (-89,3 IU/mL) rispetto al placebo, dove si è osservato un aumento di 51,1 IU/mL. Tutti questi confronti sono risultati statisticamente significativi.
Sicurezza
Gli eventi avversi sono stati riportati nel 97,3% dei pazienti trattati con sirolimus e nell’86,7% di quelli trattati con placebo. Circa un quarto dei pazienti in ciascun gruppo ha avuto un’infezione.
Gli eventi più frequentemente associati a sirolimus sono stati l’aumento del colesterolo totale (42,7% vs. 9,8%), l’ipertrigliceridemia (60,3% vs. 26,4%), la leucopenia (38,2% vs. 20,3%), la neutropenia (30,9% vs. 8,1%) e le irregolarità mestruali (17,1% vs, 0%).
Da ultimo, gli eventi avversi seri sono stati rari, risultando pari al 4,3% con sirolimus e all’ 1,3% con placebo.
Implicazioni cliniche
I risultati di SIRIUS indicano che sirolimus può offrire un beneficio clinico e sierologico come terapia aggiuntiva nel LES attivo non controllato, con un effetto di entità rilevante rispetto al placebo alla settimana 24. Il dato è interessante anche perché riguarda un farmaco orale, già noto per meccanismo e profilo di sicurezza in altri ambiti, potenzialmente accessibile in contesti dove l’impiego di biologici è limitato da costi o disponibilità.
Il possibile posizionamento resta però da definire. Nel corso della discussione dei risultati dopo la presentazione dello studio, è emerso che, se i risultati saranno riproducibili, sirolimus potrebbe trovare spazio nei pazienti con malattia attiva moderata-severa non renale dopo fallimento di un immunosoppressore convenzionale e prima dei farmaci biologici, oppure in pazienti non responsivi alla deplezione B-cellulare.
Non solo: potrebbe essere particolarmente interessante nei fenotipi a componente T-cellulare, come le manifestazioni mucocutanee, l’artrite, la sierosite e le citopenie.
Ciò detto, sono necessari, tuttavia, dati ulteriori per chiarire quali domini clinici rispondano meglio all’inibizione di mTOR e per confermare la generalizzabilità dei risultati al di fuori della popolazione cinese.
In un panorama terapeutico del lupus in rapida evoluzione, con diversi farmaci mirati attesi nei prossimi anni, il ruolo di sirolimus dovrà essere definito rispetto agli immunosoppressori convenzionali e alle terapie biologiche disponibili o in via di sviluppo.
Bibliografia
Peng L et al. Efficacy and safety of sirolimus in active systemic lupus erythematosus: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial; abs. LB0006; volume 85, supplement 1, year 2026, page s307