Melanoma: i risultati a lungo termine dello studio di fase 2b KEYNOTE-942 confermano il potenziale del vaccino terapeutico personalizzato a mRNA intismeran autogene (mRNA-4157/V940)
I risultati a lungo termine dello studio di fase 2b KEYNOTE-942 confermano il potenziale del vaccino terapeutico personalizzato a mRNA intismeran autogene (mRNA-4157/V940) nel melanoma ad alto rischio. Presentati al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026 e pubblicati contemporaneamente sul Journal of Clinical Oncology, i dati mostrano che l’aggiunta del vaccino a pembrolizumab riduce del 49% il rischio di recidiva o morte e del 59% il rischio di metastasi a distanza rispetto alla sola immunoterapia adiuvante, mantenendo il beneficio anche dopo quasi cinque anni di follow-up.
Lo studio rappresenta una delle dimostrazioni più solide finora ottenute nell’ambito dei vaccini oncologici personalizzati e rafforza l’ipotesi che la tecnologia a mRNA possa trovare applicazione ben oltre le malattie infettive, entrando stabilmente nell’arsenale terapeutico contro il cancro.
Beneficio clinico mantenuto nel tempo
L’aggiornamento presentato all’ASCO si basa su un follow-up mediano di 54,8 mesi, uno dei più lunghi mai riportati per un vaccino terapeutico a mRNA in oncologia. Lo studio ha coinvolto 157 pazienti con melanoma ad alto rischio completamente resecato, randomizzati a ricevere pembrolizumab in associazione a intismeran oppure pembrolizumab da solo come terapia adiuvante.
I risultati confermano il vantaggio osservato nelle precedenti analisi. A cinque anni dall’intervento chirurgico, il 68,8% dei pazienti trattati con la combinazione vaccino-immunoterapia risulta libero da recidiva, rispetto al 49,1% di coloro che hanno ricevuto il solo pembrolizumab.
Ancora più rilevante appare il dato relativo alla sopravvivenza libera da metastasi a distanza, con una riduzione del 59% del rischio di diffusione del tumore in altri organi. Un risultato particolarmente importante considerando che la comparsa di metastasi rappresenta il principale fattore prognostico negativo nei pazienti con melanoma.
Anche la sopravvivenza globale mostra segnali incoraggianti. A cinque anni il 92,2% dei pazienti trattati con il vaccino era vivo, contro il 71,3% del gruppo di controllo. Sebbene lo studio non fosse dimensionato per dimostrare una differenza statisticamente significativa in questo endpoint, il dato suggerisce un possibile impatto clinicamente rilevante che dovrà essere confermato negli studi successivi.
Gli investigatori hanno inoltre osservato che il beneficio della combinazione tende a consolidarsi nel tempo, una caratteristica tipica delle immunoterapie efficaci, nelle quali l’attivazione della memoria immunologica può tradursi in una protezione duratura contro la ricomparsa della malattia.
Ascierto: “La strada intrapresa è quella giusta”
In Italia, così come in numerosi altri Paesi, è in corso lo studio registrativo di fase 3. Il primo centro ad aver avviato l’arruolamento è stato l’Istituto Nazionale Tumori Pascale di Napoli, sotto la guida di Paolo Ascierto, professore ordinario di Oncologia presso l’Università Federico II di Napoli e presidente della Fondazione Melanoma Onlus.
«I risultati presentati all’ASCO confermano che la strada intrapresa con il vaccino a mRNA è quella giusta e che l’efficacia della combinazione con l’immunoterapia si mantiene costante nel tempo», commenta Ascierto. «Ridurre del 49% il rischio di recidiva e del 59% quello di metastasi a distanza a cinque anni apre prospettive cliniche importantissime per il futuro dei pazienti ad alto rischio».
Secondo l’oncologo napoletano, questi dati rappresentano una delle evidenze più promettenti emerse negli ultimi anni nel trattamento adiuvante del melanoma e potrebbero contribuire a ridefinire gli standard terapeutici futuri.
Un vaccino costruito su misura per ogni paziente
A differenza dei vaccini tradizionali, concepiti per prevenire l’insorgenza di una malattia, intismeran è un vaccino terapeutico personalizzato progettato per stimolare il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare eventuali cellule tumorali residue dopo l’intervento chirurgico.
Il processo inizia con il sequenziamento genetico del tumore asportato. Attraverso sofisticati algoritmi bioinformatici vengono identificate le mutazioni specifiche della neoplasia e selezionati fino a 34 neoantigeni, ovvero proteine anomale prodotte esclusivamente dalle cellule tumorali.
Le informazioni genetiche relative a questi neoantigeni vengono quindi inserite in una molecola di mRNA racchiusa in nanoparticelle lipidiche. Una volta somministrato, il vaccino induce le cellule dell’organismo a produrre temporaneamente tali proteine, insegnando ai linfociti T a riconoscerle come bersagli da eliminare.
«Non si tratta di un vaccino preventivo tradizionale, ma di una terapia creata su misura per ogni singolo paziente», spiega Ascierto. «Il vaccino fornisce ai linfociti T l’identikit preciso delle cellule tumorali da colpire».
Come funziona il vaccino personalizzato a mRNA
Intismeran autogene (precedentemente noto come mRNA-4157/V940) è un vaccino terapeutico sviluppato da Moderna in collaborazione con MSD che sfrutta la tecnologia dell’mRNA per addestrare il sistema immunitario a riconoscere le caratteristiche uniche del tumore di ciascun paziente.
Il processo inizia dopo l’intervento chirurgico. Un campione del tumore viene sottoposto a sequenziamento genetico per identificare le mutazioni specifiche della neoplasia. Attraverso algoritmi di intelligenza artificiale e bioinformatica vengono quindi selezionati fino a 34 neoantigeni, cioè proteine anomale generate dalle mutazioni tumorali e assenti nelle cellule sane.
Le informazioni genetiche che codificano questi neoantigeni vengono inserite in una molecola di mRNA racchiusa in nanoparticelle lipidiche, utilizzando una tecnologia simile a quella impiegata nei vaccini anti-Covid. Una volta somministrato, il vaccino induce temporaneamente alcune cellule dell’organismo a produrre questi neoantigeni, che vengono così “mostrati” al sistema immunitario.
In questo modo i linfociti T imparano a riconoscere come bersaglio le cellule tumorali che esprimono quelle stesse alterazioni genetiche e possono attaccarle in maniera selettiva. L’obiettivo è eliminare eventuali cellule cancerose residue che potrebbero essere sfuggite all’intervento chirurgico e prevenire la comparsa di recidive o metastasi.
La strategia viene potenziata dalla somministrazione concomitante di pembrolizumab. Se il vaccino fornisce al sistema immunitario l’identikit preciso del nemico da colpire, l’anticorpo anti-PD-1 rimuove i meccanismi di difesa utilizzati dal tumore per sottrarsi all’attacco immunitario. La combinazione delle due terapie consente quindi di generare una risposta antitumorale più intensa, mirata e duratura nel tempo.
La sinergia con pembrolizumab
Il razionale della combinazione risiede nella complementarità dei due approcci immunoterapici.
Da un lato il vaccino personalizzato aumenta il numero di linfociti T specificamente diretti contro il tumore; dall’altro pembrolizumab, anticorpo anti-PD-1 già ampiamente utilizzato nel melanoma, rimuove uno dei principali meccanismi di evasione immunitaria adottati dalle cellule tumorali.
In altre parole, il vaccino “accende” la risposta immunitaria e ne definisce il bersaglio, mentre pembrolizumab elimina i freni che limitano l’azione delle cellule immunitarie. Questa strategia combinata sembra tradursi in una risposta più intensa, più specifica e soprattutto più duratura nel tempo.
Sicurezza confermata
Anche il profilo di sicurezza continua a risultare favorevole. Gli eventi avversi osservati nello studio sono risultati generalmente gestibili e coerenti con quanto già noto per le immunoterapie e per la piattaforma a mRNA.
Le reazioni più comuni comprendono sintomi simil-influenzali, affaticamento e reazioni nel sito di iniezione, senza l’emergere di nuovi segnali di tossicità nel corso del lungo follow-up.
La buona tollerabilità rappresenta un elemento particolarmente importante in ambito adiuvante, dove i pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico con intento curativo e l’obiettivo della terapia è prevenire il ritorno della malattia.
In corso il trial registrativo di fase 3
Sulla base dei risultati ottenuti nello studio KEYNOTE-942, Moderna e MSD hanno avviato il trial globale di fase 3 INTerpath-001, destinato a verificare definitivamente il beneficio clinico della combinazione intismeran-pembrolizumab in una popolazione più ampia di pazienti con melanoma ad alto rischio.
L’Italia partecipa attivamente al programma di sviluppo clinico e diversi centri nazionali sono coinvolti nell’arruolamento dei pazienti.
Se i risultati della fase 3 confermeranno quelli osservati finora, intismeran potrebbe diventare il primo vaccino terapeutico personalizzato a mRNA approvato in oncologia. Un traguardo che segnerebbe non soltanto una svolta per il trattamento del melanoma, ma anche l’inizio di una nuova era della medicina di precisione applicata al cancro.
Le prospettive vanno infatti oltre il melanoma. La stessa tecnologia è già in fase di valutazione in altre neoplasie caratterizzate da un elevato carico mutazionale, tra cui il tumore del polmone, aprendo la strada a una nuova generazione di immunoterapie costruite sulle caratteristiche biologiche uniche di ciascun paziente.