Tumore alla prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee, aggiungendo olaparib a radio-223 rischio di progressione dimezzato
L’aggiunta dell’inibitore di PARP olaparib al radiofarmaco radio-223 è in grado di migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiologica negli uomini con carcinoma prostatico resistente alla castrazione e metastasi ossee. Lo evidenziano i risultati dello studio COMRADE, un trial di fase 2 pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.
Con la combinazione dei due trattamenti si è osservata una riduzione del 50% del rischio di progressione o decesso rispetto al solo radio-223 e gli eventi avversi sono risultati gestibili.
«Questo studio dimostra che la combinazione del radio-223 con olaparib è sicura e migliora la PFS radiologica, in particolare nei pazienti con un numero ridotto di metastasi cerebrali e non trattati in precedenza con docetaxel», affermano nella discussione dei risultati Rana R. McKay, della University of California San Diego di La Jolla (California), e i colleghi. «Le tossicità sono risultate gestibili e il beneficio è stato osservato indipendentemente dallo stato dell’HRR, a supporto delle strategie di combinazione dirette contro la riparazione dei danni del DNA nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione».
«Lo studio COMRADE aprirà la strada a una serie di studi clinici randomizzati volti a migliorare i risultati delle terapie con radioligandi mediante la radiosensibilizzazione con l’inibizione di PARP, che rappresenterà la prossima generazione di terapie di combinazione nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione», commenta per il Jco Andrea Necchi, dell’Unità di Oncologia Medica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.
Potenziale sinergia
Il radio-223 è un radiofarmaco alfa-emittente che si lega selettivamente alle aree con turnover osseo aumentato nelle metastasi ossee e che ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione rispetto alla terapia standard.
Studi preclinici hanno suggerito una sinergia tra gli inibitori dell’enzima poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), farmaci mirati che interferiscono con i meccanismi di riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (HRR), e la radioterapia in diversi tipi di tumori solidi, fra cui quello prostatico, fornendo un solido razionale per la valutazione della combinazione dei due approcci in trial clinici.
Pertanto, dopo una fase 1 di determinazione della dose, i ricercatori statunitensi hanno condotto uno studio randomizzato di fase 2 per valutare l’efficacia e la sicurezza della combinazione olaparib più radio-223 rispetto al radio-223 da solo.
Lo studio COMRADE
Lo studio COMRADE (NCT03317392) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, condotto in diversi centri accademici negli Stati Uniti nei quali sono stati arruolati 120 pazienti con almeno due metastasi ossee.
Fra il marzo 2021 e il gennaio 2024, i partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con olaparib 200 mg due volte al giorno più radio-223 55 kBq/kg una volta ogni 4 settimane per sei dosi (braccio sperimentale) o al solo radio-223 (braccio di controllo). In caso di progressione della malattia era consentito il crossover dal braccio di controllo a quello sperimentale.
L’endpoint primario dello studio era la PFS radiologica valutata dallo sperimentatore, mentre fra gli endpoint secondari vi erano la sopravvivenza globale (OS), il tempo al primo evento scheletrico (SSE), la risposta del PSA, il tempo alla progressione del PSA, la sicurezza e la tollerabilità.
PFS radiologica quasi raddoppiata con la combinazione
Riguardo alle caratteristiche della popolazione, il 96% dei pazienti era stato trattato in precedenza con inibitori della via del recettore degli androgeni, il 52% era stato trattato con docetaxel, il 47% presentava più di 20 metastasi ossee e il 90% era in trattamento con agenti osteoprotettivi.
La PFS radiologica valutata dallo sperimentatore è risultata di 8,9 mesi (IC al 95% 5,4-13,7) nel braccio trattato con olaparib più radio-223 contro 4,7 mesi (IC al 95% 3,2-6,0) in quello assegnato al solo radio-223 (HR 0,50; IC al 90% 0,35-0,70, P = 0,0042).
Il beneficio di PFS radiologica conferito dall’aggiunta di olaparib al radiofarmaco è risultato particolarmente marcato nei pazienti con non più di 20 metastasi ossee (mediana: 13,4 contro 4,2 mesi; HR 0,21; IC al 90% 0,13-0,33) e in quelli non trattati in precedennza con docetaxel (mediana: 13,7 mesi contro 5,7 mesi; HR 0,24, IC al 90% 0,15-0,40).
Inoltre, l’aggiunta del PARP-inibitore al radio-223 ha ridotto l’impatto della sintomatologia ossea. Infatti, l’incidenza cumulativa a un anno di eventi scheletrici sintomatici è risultata del 12,7% nel braccio trattato con la combinazione contro 22,9% nel braccio trattato con il solo radio-223.
I pazienti che hanno effettuato il cross-over dal braccio di controllo al braccio sperimentale sono stati in totale 23. Inoltre, quelli che hanno effettuato un trattamento successivo rispetto a quello in studio sono stati 28 nel gruppo trattato con olaparib più radio-223 e 34 nel gruppo trattato con il solo radiofarmaco.
La mediana di OS è risultata, invece, di 20,2 mesi nel braccio sperimentale e 21,1 mesi nel braccio di controllo.
Tossicità gestibile
Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, anche se nel braccio trattato con la combinazione la tossicità ematologica è risultata aumentata, gli eventi avversi sono stati gestibili, riferiscono McKay e i colleghi.
Eventi avversi di grado ≥ 3 correlati al trattamento si sono verificati nel 56% dei pazienti trattati con olaparib più radio-223 e nel 33% di quelli trattati con il solo radio-223. Questi eventi avversi sono stati principalmente di natura ematologica, tra cui la linfopenia (31% contro 9,1%), l’anemia (22% contro 16%) e la trombocitopenia (6,8% contro 3,6%).
Nello studio non sono stati osservati decessi correlati al trattamento.
Bibliografia
R.R. McKay, et al. Multicenter, Randomized, Phase II Trial of Olaparib Plus Radium-223 Versus Radium-223 in Men With Castration-Resistant Prostate Cancer With Bone Metastases (COMRADE). J Clin Oncol. 2026; doi:10.1200/JCO-25-02835.