Atassia di Friedreich, possibile svolta con terapia che riattiva il gene della frataxina. Design Therapeutics ha annunciato risultati preliminari positivi a quattro settimane dal trial di fase 1/2 RESTORE FA
Design Therapeutics ha annunciato risultati preliminari positivi a quattro settimane dal trial di fase 1/2 RESTORE FA, che valuta DT 216P2, una terapia sperimentale GeneTAC a piccole molecole progettata per aumentare l’espressione endogena della frataxina (FXN) agendo direttamente sull’espansione della tripletta GAA nel gene FXN, causa genetica primaria dell’atassia di Friedreich (FA). I dati mostrano incrementi dose dipendenti di FXN a livello di mRNA e proteina, accompagnati da miglioramenti clinici misurabili in pazienti trattati con somministrazione endovenosa settimanale per quattro settimane.
Risultati clinici: miglioramenti rapidi e coerenti con il meccanismo d’azione
Al 17 maggio 2026, sedici pazienti avevano completato quattro settimane di trattamento, suddivisi in quattro coorti di dose (0,1; 0,3; 0,6; 1 mg/kg; n = 4 per coorte). Nella coorte più alta, pari a 1 mg/kg, i pazienti hanno mostrato un miglioramento medio di 6,4 punti sulla scala mFARS e di 2,7 punti sull’Upright Stability Score. Sulla scala PROMIS Fatigue, le variazioni hanno superato i 5 punti sia al termine del trattamento sia due settimane dopo l’ultima dose, superando la soglia clinicamente rilevante di 3 punti generalmente considerata come differenza minima importante.
Biomarcatori: incremento dose dipendente di FXN in sangue e muscolo
Sul versante biologico, l’aumento della frataxina endogena è risultato coerente e dose dipendente. Nella coorte da 1 mg/kg, dopo quattro settimane di trattamento, l’mRNA di FXN nel sangue intero è aumentato del 65% rispetto al basale (P < 0,001). Le proteine FXN M e FXN E nel sangue sono aumentate del 22 27% due settimane dopo l’ultima dose (P < 0,001), mentre l’mRNA muscolare di FXN è aumentato del 42% (P = 0,015). L’azienda ha sottolineato la concordanza tra attività biologica ematica e muscolare come prova meccanicistica del nesso tra incremento di FXN e miglioramento clinico.
Profilo di sicurezza: buona tollerabilità e nessun evento grave
DT 216P2 è risultato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi gravi né interruzioni del trattamento. Tutti gli eventi avversi riportati sono stati di intensità lieve o moderata. Tra quelli considerati possibilmente o probabilmente correlati al trattamento e osservati in più di un paziente figurano aumenti transitori e asintomatici dell’alanina aminotransferasi (ALT) in tre soggetti, non accompagnati da incremento della bilirubina. L’azienda ha ricordato che tali aumenti transitori di ALT sono un effetto noto dell’aumentata attività mitocondriale conseguente al ripristino della frataxina.
Prospettive regolatorie: verso un percorso registrativo
Alla luce dei nuovi dati, Design Therapeutics ha dichiarato l’intenzione di procedere verso un percorso di sviluppo registrativo per DT 216P2 e prevede di fornire un aggiornamento più dettagliato nel quarto trimestre dell’anno.
Pratik Shah, amministratore delegato dell’azienda, ha definito questi risultati “un avanzamento nel trattamento della FA”, sottolineando come l’aumento della frataxina endogena si sia tradotto in miglioramenti clinici dopo sole quattro settimane di terapia. Ha inoltre evidenziato che, per quanto noto, è la prima volta che incrementi di FXN endogena si associano a miglioramenti clinici di tale entità in pazienti con FA, nonostante la presenza dell’espansione GAA. Shah ha rimarcato la coerenza dose dipendente sia degli aumenti di FXN sia dei miglioramenti clinici, suggerendo il potenziale di DT 216P2 come futura terapia “best in disease”.
Pipeline: espansione del programma GeneTAC in altre malattie neurologiche
Oltre a DT 216P2, Design Therapeutics sta sviluppando altre molecole per indicazioni neurologiche, tra cui DT 818, un’altra terapia GeneTAC in valutazione per la distrofia miotonica di tipo 1. Secondo un aggiornamento aziendale di aprile 2026, l’azienda prevede di iniziare il dosaggio dei pazienti nel trial di fase 1 di DT 818 entro la prima metà del 2026. Sono inoltre in sviluppo preclinico diversi candidati per il trattamento potenziale della malattia di Huntington.
Shah ha ribadito, nel comunicato di aprile, che il primo trimestre è stato caratterizzato da una solida esecuzione operativa e dal progresso dei programmi clinici, incluso il trial RESTORE FA a dosi multiple ascendenti. Ha inoltre sottolineato che la piattaforma GeneTAC rappresenta un approccio innovativo alla modulazione dell’espressione genica, con la possibilità di aprire nuove opportunità terapeutiche in un ampio spettro di malattie genetiche rare.
Fonte:
Design Therapeutics announces four-week IV data from the RESTORE-FA trial of DT-216P2 demonstrating clinical improvements and comprehensive biomarker activity in Friedreich ataxia. News release. Design Therapeutics, Inc. May 18, 2026. Accessed May 19, 2026.