Arrivano nuovi dati su Burosumab nell’ipofosfatemia legata all’X, efficacia sostenuta fino a tre anni nella pratica clinica
Nei pazienti pediatrici e adulti con ipofosfatemia legata all’X, inclusi sottogruppi non rappresentati nei trial registrativi, burosumab dimostra un miglioramento duraturo del metabolismo fosfatico, del quadro scheletrico e dei sintomi fino a tre anni di follow-up, come evidenziato da uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
L’ipofosfatemia legata all’X (XLH) rappresenta una delle più frequenti forme ereditarie di rachitismo. La malattia nasce da mutazioni del gene PHEX che determinano un eccesso di FGF23, un ormone prodotto principalmente dagli osteociti che regola il metabolismo del fosfato e della vitamina D, con conseguente perdita renale cronica di fosfato e ridotta attivazione della vitamina D. Il risultato è una compromissione persistente della mineralizzazione ossea che si manifesta lungo tutto l’arco della vita.
Nei bambini il quadro è dominato da rachitismo, deformità degli arti inferiori, ritardo di crescita e dolore. Negli adulti, invece, emerge una dimensione più complessa e progressiva: osteomalacia, pseudofratture, rigidità, entesopatie, osteoartrosi e una compromissione funzionale che impatta in modo rilevante sulla qualità di vita. In questo contesto, la gestione storica con fosfato e vitamina D attiva ha mostrato limiti importanti, sia in termini di efficacia sia per gli effetti collaterali legati al sovraccarico minerale.
Burosumab interviene direttamente sul meccanismo alla base della malattia, legando e inibendo FGF23. Questo consente di ripristinare il riassorbimento renale del fosfato e di normalizzare l’asse fosfato–vitamina D, andando oltre una semplice supplementazione. I trial registrativi avevano già dimostrato miglioramenti significativi nei parametri biochimici e clinici, ma restava aperta la questione della trasferibilità di questi risultati nella pratica clinica quotidiana, soprattutto in popolazioni più eterogenee e meno selezionate.
Il valore del dato real-world e della popolazione studiata
L’analisi dell’XLH Disease Monitoring Program include 139 pazienti con età media di 24,5 anni, distribuiti lungo tutto lo spettro dell’età, dai bambini sotto l’anno agli adulti oltre i 65 anni, delineando una popolazione più rappresentativa della pratica clinica rispetto ai trial. Il follow-up si estende fino a tre anni, con una durata mediana del trattamento di circa 9,6 mesi a un anno e 32,8 mesi a tre anni, consentendo di valutare non solo la risposta iniziale ma anche la sostenibilità dell’effetto nel tempo.
Ripristino rapido e sostenuto del metabolismo fosfatico
Il segnale più forte riguarda il fosfato sierico. A fronte di uno z-score basale marcatamente ridotto (−2,8), burosumab determina un incremento medio di +1,4 già a un anno, mantenuto a tre anni con identica entità ed elevata significatività statistica (P<0,0001).
Il dato è coerente nei sottogruppi pediatrici e adulti e, soprattutto, si traduce in un cambiamento clinicamente tangibile, con la percentuale di pazienti nel range di normalità che passa dal 33,8% al basale all’83,1% a un anno, fino all’88,2% a tre anni. Questo passaggio da una condizione patologica diffusa a una normalizzazione nella maggioranza dei pazienti rappresenta uno degli elementi più solidi a sostegno dell’efficacia del farmaco.
Effetti sul turnover osseo e sull’asse endocrino
La correzione del deficit fosfatico si accompagna a un miglioramento coerente dei marcatori del metabolismo osseo. Nei bambini, lo z-score della fosfatasi alcalina si riduce significativamente (−1,9 punti a un anno e −2,5 a tre anni; P<0,0001), riflettendo una progressiva normalizzazione del turnover osseo. La percentuale di pazienti pediatrici con uno z-score superiore al limite superiore della norma diminuisce dal 62,6% al basale al 57,6% a un anno e al 31,1% a tre anni.
Anche il paratormone mostra una riduzione significativa nella coorte complessiva (−9,5 pg/mL a un anno e −9,9 a tre anni; P=0,001), con un effetto più evidente negli adulti, mentre la 1,25-diidrossivitamina D aumenta in modo significativo (+21,3 pg/mL a un anno e +10,1 a tre anni; P<0,0001), in linea con il ripristino dell’omeostasi minerale.
Nei bambini, il beneficio biochimico si traduce in un miglioramento concreto del rachitismo. Il Rickets Severity Score si riduce di 1,5 punti già a un anno e mantiene lo stesso miglioramento a tre anni (P<0,0001 per entrambi i timepoint), indicando un impatto sul decorso della malattia e non solo una correzione laboratoristica.
Funzionalità, dolore e qualità di vita
Negli adulti la mobilità, misurata con il test Timed Up and Go, migliora significativamente a un anno (−1,2 secondi; P=0,003), suggerendo un recupero funzionale già nel breve termine. Ancora più marcati sono i risultati sugli esiti riportati dai pazienti (PRO). I punteggi WOMAC, che valutano dolore, rigidità e funzione fisica, mostrano miglioramenti significativi e progressivi: il dolore si riduce fino a -11,3 punti a tre anni, la rigidità fino a −16,8 e la funzione fisica fino a −10,8 (P≤0,001 per tutti).
Inoltre, la quota di pazienti che raggiunge una differenza clinicamente rilevante aumenta ulteriormente a tre anni rispetto a un anno, indicando un beneficio non solo statisticamente significativo ma anche percepito e rilevante nella vita quotidiana.
La risposta appare coerente tra le diverse fasce di età, comprese quelle non incluse nei trial registrativi. Il mantenimento dei benefici nel tempo, in assenza di segnali di perdita di efficacia, rafforza l’ipotesi di un trattamento in grado di incidere in modo stabile sul decorso della malattia.
Sono stati riportati sette eventi avversi renali correlati a burosumab, tutti in pazienti adulti e nessuno considerato grave. È stato inoltre segnalato un evento grave di stenosi spinale associato a burosumab. Non sono stati osservati eventi avversi correlati a burosumab nelle donne in gravidanza né nella loro prole.
Efficacia confermata nella pratica clinica
«I trial clinici disponibili fino a oggi non hanno colto la prospettiva lungo l’intero arco della vita, mentre i pazienti con XLH presentano un’ampia variabilità in termini di età, esposizione a trattamenti precedenti e carico di malattia» ha dichiarato il primo autore Leanne Ward, professoressa di pediatria presso l’Università di Ottawa, in Canada. «Questo studio evidenzia come i benefici di burosumab si estendano lungo tutto questo spettro e risultino evidenti anche nel contesto della pratica clinica, al di fuori delle condizioni controllate degli studi».
Ward ha sottolineato che uno dei messaggi principali dello studio riguarda la capacità di burosumab di determinare riduzioni clinicamente significative del dolore nei pazienti di tutte le età, oltre a miglioramenti della funzione fisica negli adulti. «Colpisce il fatto che questi benefici siano stati osservati nonostante una malattia di lunga durata e, quindi, la presenza di limitazioni funzionali già stabilite negli adulti, suggerendo che miglioramenti clinicamente rilevanti sono ottenibili anche quando il trattamento viene avviato nelle fasi più tardive della malattia» ha aggiunto.
Referenze
Ward LM, et al. Real-world Effectiveness of Burosumab Across Age Groups: X-linked Hypophosphatemia (XLH) Disease Monitoring Program. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Apr 4:dgag140.