Linfoma a cellule T periferico ricaduto/refrattario, efficacia promettente e risposte durature con duvelisib
L’inibitore orale di PI3K-δ e PI3K-γ duvelisib sembra avere un’efficacia promettente nei pazienti con linfoma a cellule T periferico (PTCL) recidivante o refrattario, mostrandosi in grado di produrre risposte profonde e durature. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 PRIMO, pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.
Nei 123 pazienti analizzati con PTCL trattati con duvelisib, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 48% (IC al 95% 39,1-56,8) secondo la valutazione di un comitato di revisori indipendenti (IRC), mentre il tasso di risposta completa è risultato del 33,3% (IC al 95% 25-41,7). Inoltre, la mediana di durata della risposta (DOR) è risultata di 7,9 mesi (IC al 95% 6,4-21,0), così come la mediana della durata della remissione completa (IC al 95% 6,4-22,7).
In più, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata di 3,4 mesi (IC al 95% 1,8-3,9) e la mediana della sopravvivenza globale (OS) di 12,4 mesi (IC al 95% 8,4-22,7).
«Lo studio PRIMO conferma una significativa attività della monoterapia con duvelisib nei pazienti con linfoma a cellule T periferiche (PTCL) recidivante o refrattario», scrivono l’autrice principale dello studio Neha Mehta-Shah, professore associato di medicina presso la Washington University School of Medicine di St. Louis (Missouri), e i coautori. «Sulla base dell’efficacia complessiva e del profilo di sicurezza dimostrati nello studio PRIMO, duvelisib è stato incluso tra le opzioni terapeutiche per il linfoma a cellule T periferiche (PTCL) recidivante o refrattario nelle linee guida del National Comprehensive Cancer Network».
Lo studio PRIMO
Lo studio PRIMO (NCT03372057) è un trial multicentrico internazionale, in aperto, condotto in due fasi (dose optimization e dose expansion [PRIMO-EP]) in 45 centri. Nel trial sono stati arruolati pazienti di almeno 18 anni di età con una diagnosi di PTCL confermata dall’istologia, già sottoposti ad almeno due cicli precedenti di un regime di trattamento standard per il PTCL e con un performance status ECOG non superiore a a 2.
Erano esclusi dall’arruolamento pazienti con sottotipi di PTCL leucemici primari, pazienti già trattati con inibitori di PI3K o sottoposti a un trapianto allogenico di cellule staminali e pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale o con micosi fungoide trasformata.
Nella fase di ottimizzazione della dose dello studio, i partecipanti sono stati randomizzati in due coorti, una di 20 pazienti trattati con duvelisib 25 mg due volte al giorno e una di 13 pazienti trattati con duvelisib 75 mg due volte al giorno. Entrambe le coorti nella fase di ottimizzazione della dose hanno seguito cicli continui di 28 giorni. Nella fase di espansione della dose, i pazienti sono stati trattati con duvelisib 75 mg due volte al giorno per due cicli; successivamente, coloro che raggiungevano una risposta completa o parziale o una stabilizzazione della malattia venivano trattati con duvelisib 25 mg due volte al giorno (123 pazienti).
L’endpoint primario dello studio era l’ORR valutato dall’IRC, mentre erano endpoint secondari la sicurezza, la DOR, la PFS, l’OS e il tasso di controllo della malattia. Inoltre, erano endpoint esplorativi i biomarcatori.
Le caratteristiche dei pazienti
L’età mediana dei pazienti era di 65 anni (range: 21-92) e i partecipanti erano prevalentemente di razza bianca (74,8%) e di sesso maschile (54,5%).
Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale era di 18,2 mesi (range: 0,2-195,5), mentre il tempo mediano dalla diagnosi più recente di recidiva o refrattarietà di 1,15 mesi (range: 0-142,9). L’istologia di base era PTCL non altrimenti specificato nel 43,1% dei casi, linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL) nel 30,1%, linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) nel 16,3% e un’altra istologia nel 10,6%.
Riguardo ai trattamenti precedenti, i pazienti avevano già effettuato una mediana di due linee di terapia (range: 1-9) e la maggior parte di essi ne aveva già effettuate tre o più (48%), il 23,6% dei pazienti ne aveva già effettuate due e il 27,6% una.
Al momento dello screening, il 4,1% dei pazienti aveva una malattia in stadio I, il 4,1% in stadio II, il 33,3% in stadio III e il 57,7% in stadio IV; per lo 0,8% dei pazienti il dato relativo allo stadio non era disponibile.
Quali erano i dati aggiuntivi per duvelisib nel PTCL?
Gli autori hanno analizzato i risultati anche nei diversi sottogruppi istologici. «Anche se lo studio PRIMO non era disegnato o con un potenza statistica sufficiente per confronti specifici fra i sottotipi, l’attività di duvelisib nel sottogruppo con AITL è risultata particolarmente incoraggiante», riferiscono la Mehta-Shah e i colleghi.
Infatti, l’ORR è risultato del 62,2% (IC al 95% 46,5-77,8) nel sottogruppo di 37 pazienti con AITL, 49,1% (IC al 95% 35,6-62,5) nei 53 con PTCL non altrimenti specificato e 15% (IC al 95% 0-30,6) nei 20 con ALCL, mentre i tassi di remissione completa sono risultati rispettivamente del 51,4% (IC al 95% 35,2-67,5), 30,2% (IC al 95% 17,8-42,5) e 15% (IC al 95% 0-30,6).
Inoltre, la mediana di PFS è risultata rispettivamente di 8,3 mesi (IC al 95% 3,7-13,1), 3,4 mesi (IC al 95% 1,8-4,4) e 1,6 mesi (IC al 95% 1,1-1,7) e la mediana di OS rispettivamente di 18,1 mesi (IC al 95% 9,6-non valutabile [NE]), 11 mesi (IC al 95% 5,1-30,4) e 6,3 mesi (IC al 95% 1,8-20,1).
Il profilo di safety
Secondo gli autori, lo studio PRIMO ha dimostrato anche la tollerabilità di duvelisib nei pazienti con PTCL ricaduto/refrattario.
Il 97,6% dei pazienti ha manifestato effetti avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di qualsiasi grado e il 74% dei pazienti TEAE di grado 3 o superiore.
I TEAE più comuni di qualsiasi grado (con un’incidenza almeno del 15%) sono stati gli aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (37,4%) e di aspartato aminotransferasi (35,8%), la diminuzione della conta dei neutrofili (33,3%), la diarrea (33,3%) e l’affaticamento (26%). I TEAE di grado 3 o superiore più comuni (con un’incidenza almeno del 5%) sono stati l’aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (17,1%), la diminuzione della conta dei neutrofili (17,9%), la diarrea (9,8%) e diminuzione della conta piastrinica (8,9%).
TEAE che hanno richiesto una sospensione del trattamento o una riduzione del dosaggio si sono manifestati rispettivamente nel 44,7% e nel 9,8% dei pazienti.
I passi futuri
«Questi risultati favorevoli supportano gli studi in corso su duvelisib nei pazienti con linfoma a cellule T sia di nuova diagnosi, sia già trattati», si legge nell’articolo.
Data la notevole attività clinica dimostrata da duvelisib nei pazienti con PTCL, riferiscono gli autori, il farmaco è in corso di sperimentazione, in combinazione con una terapia a base del regime chemioterapico CHOP, in pazienti con PTCL di nuova diagnosi in uno studio multicentrico statunitense (A051902, NCT04803201).
Inoltre, l’efficacia particolarmente marcata evidenziata da duvelisib nel sottogruppo di pazienti con AITL nello studio PRIMO fornisce un forte razionale per lo studio randomizzato di fase 3 TERZO™ (NCT06522737; EU CT: 2024-516605-23-00), attualmente in fase di arruolamento, nel quale si valuterà duvelisib rispetto a una chemioterapia a scelta dello sperimentatore (gemcitabina o bendamustina) in pazienti con linfoma a cellule T-helper follicolari nodali (nTFHL), ricaduto/refrattario.
Bibliografia
N. Mehta-Shah, et al. Duvelisib induces deep responses in PTCL: Final results of the phase 2 PRIMO trial of duvelisib in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2026; doi:10.1200/JCO-25-03120. leggi