Tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso, attività promettente per la combinazione iza-bren più serplulimab
La combinazione di izalontamab brengitecan (iza-bren; BL-B01D1) e il farmaco immunoterapico serplulimab ha mostrato un’attività antitumorale molto promettente, associata a un profilo di sicurezza tollerabile e gestibile, come trattamento di prima linea per pazienti con tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC). Il dato arriva da uno studio di fase 2 su 82 pazienti presentato di recente allo European Lung Cancer Congress (ELCC), a Copenhagen.
Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato quasi del 90% e il tasso di controllo della malattia (DCR) quasi del 95%.
I risultati del trial suggeriscono un potenziale cambiamento nel paradigma terapeutico di prima linea per il tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso, una malattia caratterizzata da una rapida progressione e storicamente da una prognosi sfavorevole.
La combinazione iza-bren-serplulimab
Iza-bren è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) bispecifico avente come bersaglio sia l’EGFR sia l’HER3, due recettori frequentemente sovraespressi nel carcinoma polmonare a piccole cellule. La molecola utilizza come payload un nuovo inibitore della topoisomerasi I (Ed-04) collegato all’anticorpo tramite un linker tetrapeptidico idrolizzabile. Serplulimab, invece, è un anticorpo anti-PD-1 già approvato in Cina per il trattamento dei pazienti con tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso.
La logica alla base della combinazione di iza-bren con serplulimab si basa sulla potenziale sinergia fra la morte cellulare immunogenica indotta dall’ADC e l’inibizione del checkpoint immunitario.
In uno studio precedente di fase 1b condotto su pazienti con tumore del polmone a piccole cellule avanzato, il trattamento con iza-bren in monoterapia ha prodotto un tasso di risposta obiettiva (cORR) confermata del 44,8%, una cifra quasi raddoppiata con l’aggiunta di serplulimab nello studio di fase 2 ora presentato a Copenhagen.
Lo studio
Lo studio (NCT06437509) ha arruolato pazienti con tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso di nuova diagnosi, confermato dall’istologia o dalla citologia, con almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
La fase 2 dello studio ha randomizzato pazienti non precedentemente trattati in due coorti, una trattata con 2,5 mg/kg e l’altra con 2,75 mg/kg di iza-bren nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 3 settimane, in entrambi i casi in combinazione serplulimab 4,5 mg/kg.
Al basale, l’età mediana dei pazienti era di 61,5 anni (range: 56,0-67,0), il 70,7% dei partecipanti presentava un performance status ECOG pari a 1 e il 39% presentava metastasi epatiche.
Tassi di risposta e outcome di sopravvivenza molto incoraggianti
I risultati di efficacia sono apparsi molto promettenti. Infatti, nei 77 pazienti analizzati, il trattamento con la combinazione dei due farmaci ha prodotto un ORR dell’88,3% e il 100% dei pazienti valutabili ha mostrato una riduzione del tumore. L’ORR confermato (cORR) è risultato del 77,9% e il DCR del 94,8%.
I tassi di risposta sono risultati coerenti tra i due diversi dosaggi; infatti, l’ORR è risultato del 91,9% nella coorte trattata con 2,75 mg/kg e 85% in quella trattata con 2,5 mg/kg. Inoltre, la mediana della durata della risposta (DOR) è stata di 7,3 mesi.
Anche gli outcome di sopravvivenza si sono dimostrati incoraggianti per questa popolazione di pazienti. La mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 8,2 mesi (IC al 95% 6,7-9,6), un risultato superiore a quello che si ottiene con gli attuali regimi di chemioimmunoterapia standard, che producono una PFS di circa 5 mesi. Inoltre, il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 12 mesi è risultato dell’80,8%.
Tossicità ematologiche frequenti, ma gestibili
Il profilo di sicurezza della combinazione è risultato caratterizzato da eventi avversi ematologici frequenti, ma gestibili.
Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequenti, quelli con un’incidenza superiore al 30% sono stati l’anemia, la trombocitopenia, la leucopenia e la neutropenia.
Il tempo mediano di risoluzione per gli eventi di grado ≥3 è stato di 3 giorni per la neutropenia e 7 giorni per l’anemia.
Le misure di supporto, tra cui la somministrazione di fattori di crescita e la riduzione del dosaggio, si sono dimostrate efficaci nella gestione di queste tossicità.
Tasso di interruzioni del trattamento basso, ma dose-dipendente
In particolare, il tasso di interruzione del trattamento correlato a iza-bren è rimasto basso, pari al 7,3% complessivamente. Tuttavia, è stato osservato un trend dose-dipendente: il tasso di interruzione è risultato, infatti, significativamente inferiore nel gruppo trattato con 2,5 mg/kg (2,4%) rispetto al gruppo trattato con 2,75 mg/kg (12,2%).
Tra le complicanze specifiche di interesse, gli autori hanno segnalato la malattia polmonare interstiziale, riscontrata nel 2,4% dei pazienti (un evento di grado 2 e uno di grado 3), e la febbre neutropenica, con un’incidenza del 2,4%.
Sono stati registrati, inoltre, due decessi correlati al trattamento: uno per sindrome da disfunzione multiorgano e uno per polmonite/insufficienza respiratoria.
In programma studio di fase 3
Grazie al suo favorevole indice terapeutico e a un tasso di interruzione del trattamento significativamente inferiore con la dose pari a 2,5 mg/kg, i ricercatori hanno selezionato questo dosaggio per i prossimi studi.
Sono attualmente in corso i preparativi per uno studio di conferma di fase 3 che sarà condotto in Cina per convalidare ulteriormente l’efficacia di questa combinazione tra un ADC e l’immunoterapia come terapia di prima linea per i pazienti con tumore del polmone a piccole cellule in stadio esteso
Bibliografia
F. Zhou. et al. Phase II study of iza-bren (BL-D01D1) in combination with serplulimab in patients with small cell lung cancer (SCLC). ELCC 2026; abstract 3O.