Asma e poliposi nasale: Sanofi ha annunciato che lunsekimig, inibitore di TSLP e di IL-13, ha soddisfatto l’endpoint primario e gli endpoint secondari chiave in due studi di fase 2
Con un comunicato stampa, Sanofi ha annunciato che lunsekimig, inibitore di TSLP e di IL-13, ha soddisfatto l’endpoint primario e gli endpoint secondari chiave in due studi di fase 2 nelle malattie respiratorie. Nello specifico, il trial AIRCULES, condotto in pazienti con asma moderato-severo e il trial DUET, condotto in pazienti con rinosinusite cronica con poliposi nasale, hanno documentato come il duplice targeting di TSLP e di IL-13 presenti un rilevante potenziale clinico trasversale nelle patologie respiratorie infiammatorie.
Al contrario, lunsekimig non ha centrato l’endpoint primario nello studio VELVET, condotto in pazienti affetti da dermatite atopica.
Razionale e meccanismo d’azione del farmaco
Lunsekimig è stato progettato per intervenire su due snodi diversi della cascata infiammatoria di tipo 2. Da un lato blocca TSLP, una citochina epiteliale considerata un attivatore “a monte” della risposta immunitaria, liberata in risposta ad allergeni, virus e altri stimoli e capace di innescare l’infiammazione delle vie aeree; dall’altro inibisce IL-13, uno dei principali mediatori “a valle” coinvolti nel danno tissutale, nell’iperproduzione di muco e nelle alterazioni funzionali caratteristiche delle malattie respiratorie infiammatorie.
L’idea alla base di lunsekimig è che il duplice targeting possa offrire un effetto additivo o sinergico rispetto al blocco di un solo pathway, agendo contemporaneamente sia sull’avvio sia sugli effetti finali dell’infiammazione.
Dal punto di vista strutturale, si tratta di un bispecific Nanobody® VHH pentavalente formato da cinque frammenti anticorpali collegati, progettato non solo per legare TSLP e IL-13 ma anche per legarsi all’albumina e prolungare così l’emivita del farmaco.
Obiettivi dello studio
I due trial condotti nel setting respiratorio puntavano a verificare se questo duplice meccanismo si traducesse in un vantaggio clinico concreto in due patologie respiratorie distinte ma biologicamente correlate: l’asma moderato-severo e la rinosinusite cronica con polipi nasali.
In parallelo, il programma ha esplorato anche l’efficacia del farmaco candidato nella dermatite atopica moderata-severa con lo studio VELVET, per capire se il beneficio fosse estendibile oltre il distretto respiratorio.
Disegno degli studi
AIRCULES era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli e dose-ranging, che ha valutato lunsekimig sottocute aggiunto allo standard of care in adulti con asma moderato-severo lungo tutto lo spettro di FeNO ed eosinofili; l’endpoint primario era rappresentato dal tasso annualizzato di riacutizzazioni in 48 settimane, mentre quello secondario chiave era rappresentato dal pre-BD FEV1 a 48 settimane.
DUET, invece, era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2a esplorativo (proof-of-concept), condotto in pazienti adulti con CRSwNP, avente come endpoint primario la variazione del punteggio NSP (nasal polyp score) a 24 settimane e
come endpoint secondari chiave la congestione/ostruzione nasale riferita dal paziente e il punteggio Lund-Mackay alla TC.
VELVET, infine, era un altro studio multicentrico esploratorio, randomizzato e controllato con placebo, condotto in pazienti con dermatite atopica moderato-severa, con endpoint primario la variazione percentuale dell’EASI a 24 settimane.
Risultati principali
Asma: studio AIRCULES
Nello studio AIRCULES di fase 2b, lunsekimig ha centrato l’endpoint primario e quello secondario chiave, mostrando una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante delle riacutizzazioni e un miglioramento della funzione polmonare misurata come pre-BD FEV1.
Degno di nota è il fatto che il beneficio è stato osservato indipendentemente dallo stato dei biomarcatori, elemento che, se confermato nei dati completi, potrebbe ampliarne la rilevanza clinica.
CRSwNP: studio DUET
Nello studio DUET di fase 2a, lunsekimig ha raggiunto l’endpoint primario della variazione del punteggio NSP dal basale e quelli secondari chiave della variazione della congestione/ostruzione nasale e del punteggio Lund-Mackay alla TC, tutti rispetto a placebo alla settimana 24.
Tali risultati rafforzano l’ipotesi che il doppio blocco TSLP/IL-13 possa avere un ruolo anche nel controllo dell’infiammazione sinonasale cronica.
Dermatite atopica: studio VELVET
Nello studio VELVET, invece, l’endpoint primario non è stato raggiunto. Sanofi ha segnalato, tuttavia, miglioramenti di alcuni endpoint secondari chiave di skin clearance, inclusi il punteggio EASI-75 e vIGA-AD 0/1.
Lo studio, quindi, ha dato segnali misti di efficacia, sufficienti a suggerire l’attività biologica, ma non abbastanza per considerare positivo lo studio sul piano dell’endpoint principale.
Sicurezza
In tutti e tre gli studi. lunsekimig è stato definito ben tollerato. In AIRCULES gli eventi avversi emersi a seguito del trattamento più comuni sono stati la nasofaringite, le infezioni delle alte vie respiratorie, la cefalea ed alcuni errori di scheduling della dose; nel trial DUET, invece, sono state segnalate reazioni o eritema nel sito di iniezione, infezioni virali delle alte vie respiratorie, nasofaringite, epistassi, dolore auricolare e aumento della creatinfosfochinasi.
Nei due studi respiratori, inoltre, i tassi di eventi avversi seri e di interruzione per eventi avversi sono risultati simili tra lunsekimig e placebo.
Implicazioni cliniche
Il dato più interessante emerso è stata la coerenza del segnale nei due studi respiratori, che suggerisce un possibile posizionamento di lunsekimig come opzione per pazienti con malattie guidate da infiammazione complessa, non riconducibile ad un singolo asse biologico. In particolare, nell’asma il fatto che AIRCULES sia risultato positivo indipendentemente dallo stato dei biomarcatori potrebbe diventare un elemento distintivo, anche se serviranno i dati completi per capire dimensione dell’effetto, sottogruppi e confronto indiretto con le terapie già disponibili.
Per ora il programma appare promettente soprattutto in area respiratoria, mentre il mancato successo di VELVET ridimensiona l’ipotesi di una trasferibilità automatica ad altre patologie immunologiche.
Situazione regolatoria
Sul piano regolatorio, lunsekimig non risulta ancora approvato né negli Usa che in area Ue e la sicurezza e l’efficacia non sono ancora state valutate da alcuna autorità regolatoria.
Il farmaco candidato, tuttavia, prosegue lo sviluppo clinico: è attualmente in corso lo studio AIRLYMPUS, studio di fase 2 condotto in pazienti con asma ad alto rischio, mentre PERSEPHONE e THESEUS sono studi avanzati condotti in pazienti con BPCO eosinofilica.
I risultati dettagliati dei trial AIRCULES, DUET e VELVET saranno presentati nei prossimi congressi medici di area questa primavera.