Shock cardiogeno: due trial suggeriscono potenziali effetti dell’impiego di una terapia inotropa e di un anticorpo monoclonale in pazienti con infarto miocardico acuto ad alto rischio
Due trial che hanno valutato modalità di intervento nella stretta finestra terapeutica successiva all’angioplastica coronarica primaria, ma precedente alla comparsa dei segni clinici di shock cardiogeno, non hanno raggiunto gli endpoint primari. Tuttavia, entrambi suggeriscono potenziali effetti dell’impiego di una terapia inotropa e di un anticorpo monoclonale in pazienti con infarto miocardico acuto ad alto rischio.
Nel trial DOBERMANN D, l’infusione a basso dosaggio di dobutamina per 24 ore si è dimostrata sicura, ma non ha determinato una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di NT proBNP entro 48 ore, un biomarcatore utilizzato come surrogato dell’instabilità emodinamica, né una riduzione delle dimensioni dell’infarto ventricolare sinistro rispetto al placebo. I pazienti trattati con dobutamina hanno però mostrato una pressione arteriosa sistolica più bassa già alla quindicesima ora, con persistenza fino a 48 ore, un dato che secondo gli sperimentatori suggerisce una riduzione sostenuta del postcarico ventricolare sinistro.
Nel trial gemello DOBERMANN T, l’inibizione dell’interleuchina 6 mediante un’infusione di un’ora di tocilizumab ha mostrato una tendenza non significativa alla riduzione delle concentrazioni di NT proBNP, senza differenze nelle dimensioni dell’infarto ventricolare sinistro rispetto al placebo. Tuttavia, l’infiammazione sistemica, misurata tramite il picco di proteina C reattiva, è risultata ridotta del 78% nel gruppo tocilizumab in tutti i tempi di valutazione, suggerendo un possibile effetto cardioprotettivo dell’intervento.
Sarah Louise Duus Holle e Joakim Bo Kunkel, entrambi del Copenhagen University Hospital–Rigshospitalet e rispettivamente responsabili dei due studi, hanno sottolineato di aver costituito una biobanca dei pazienti arruolati che consentirà analisi più approfondite.
Kunkel ha spiegato che l’attenzione agli endpoint secondari nasce dal tentativo di identificare dove si collochi il segnale biologico, se a livello vascolare o nell’area infartuale. Ha ricordato che studi meccanicistici mostrano la presenza dell’interleuchina 6 sia a livello locale sia sistemico. Considerata la sicurezza osservata, i ricercatori ritengono che la terapia farmacologica possa rappresentare una via per ridurre in modo sicuro l’attivazione neuro ormonale, l’infiammazione sistemica e la dimensione dell’infarto ventricolare sinistro, mentre si cerca di comprendere meglio i segnali emersi.
I risultati dei due trial sono stati presentati in una sessione late breaking al CRT 2026 e pubblicati simultaneamente sul “Journal of the American College of Cardiology”.
La sfida di identificare i pazienti a rischio
George Dangas, moderatore della sessione, ha osservato che l’identificazione precoce dei pazienti a rischio di shock cardiogeno è complessa e che il tempo disponibile per interrompere la cascata fisiopatologica è estremamente limitato. Entrambi gli studi sollevano interrogativi rilevanti su come e quando intervenire e su quale marcatore di progressione fornisca le informazioni più utili. Ha sottolineato che la finestra temporale è molto rapida e che occorre un parametro in grado di variare in modo misurabile in un intervallo così breve. Resta da chiarire se questo parametro sia l’NT proBNP, come ipotizzato dagli sperimentatori, o un altro indice emodinamico più rappresentativo della traiettoria verso lo shock cardiogeno.
In un editoriale di accompagnamento, Shashank S. Sinha e colleghi osservano che NT proBNP riflette lo stress di parete miocardica e l’attivazione neuro ormonale, ma non è un surrogato validato per la prevenzione dello shock cardiogeno. Potrebbero quindi essere necessari surrogati più adeguati. Gli autori suggeriscono che indici emodinamici come il cardiac power output riflettono più direttamente la fisiologia dello shock e che biomarcatori con profili farmacocinetici più rapidi potrebbero catturare meglio gli effetti terapeutici precoci. Propongono infine che un endpoint multidimensionale, basato sulla traiettoria clinica e integrato con dati emodinamici, biomarcatori e segni di deterioramento clinico, possa risultare più informativo rispetto all’affidamento su un singolo biomarcatore.
Dangas ha aggiunto che gli studi sollevano questioni importanti sui passi successivi per comprendere cosa possa funzionare in questa fase precoce. Helle Søholm, co investigatrice dei trial, ha ricordato quanto sia difficile condurre studi randomizzati in pazienti cardiologici acuti, ma ha sottolineato l’importanza di far progredire la ricerca in una popolazione con elevata mortalità. Ha ricordato che il trial DanGer Shock ha richiesto dieci anni per essere completato, mentre per includere cento pazienti nei DOBERMANN sono stati necessari tre anni.
Sicurezza complessivamente buona
I trial DOBERMANN hanno arruolato pazienti con infarto miocardico acuto, età mediana 68 anni e il 23% di donne, con un punteggio ORBI ≥ 10 dopo PCI, indicativo di rischio intermedio alto di shock cardiogeno intraospedaliero. Oltre metà dei pazienti era classificata come SCAI categoria B, il 40% categoria A e il 3% categoria C. Cinquantuno pazienti sono stati assegnati al trial DOBERMANN D e randomizzati a un’infusione endovenosa di dobutamina a 5 µg/kg/min per 24 ore o placebo. Gli altri quarantanove sono stati assegnati al trial DOBERMANN T e randomizzati a un’infusione endovenosa di tocilizumab 280 mg per un’ora o placebo.
Nel DOBERMANN D, a 48 ore, la riduzione del NT proBNP è stata del 2%, non significativa, rispetto al placebo. Non sono state osservate differenze nelle dimensioni dell’infarto ventricolare sinistro. Il composito di sicurezza non ha mostrato differenze né durante il ricovero e i primi sette giorni (12% contro 11%) né al follow up di tre mesi (16% contro 13%). Non sono emerse differenze nei tassi di tachiaritmie che richiedevano intervento né nella mortalità.
Nel DOBERMANN T, a 48 ore, la differenza nel picco di NT proBNP è stata del 18% a favore del tocilizumab, ma non significativa. La divergenza tra i gruppi è emersa a 12 ore ed è rimasta costante fino a 48 ore. Non sono state osservate differenze nei livelli di troponina T, nelle dimensioni dell’infarto acuto o in quelle finali. Anche il composito di sicurezza, comprendente morte, infezioni richiedenti antibiotici EV e ricovero, neutropenia o epatotossicità da farmaco, perforazione gastrointestinale o insufficienza renale acuta con necessità di dialisi, non ha mostrato differenze.
Prospettive future
Durante la discussione, Dangas ha osservato che studi futuri potrebbero valutare se un beneficio maggiore possa derivare dalla somministrazione delle terapie prima o durante la PCI. Søholm ha aggiunto che, se fosse possibile ottenere il consenso informato dopo la rivascolarizzazione, si potrebbero migliorare le dimensioni campionarie e la flessibilità temporale.
Timothy D. Henry (The Christ Hospital, Cincinnati, OH) ha espresso qualche preoccupazione sul fatto che la numerosità campionaria possa essere troppo ridotta per trarre indicazioni solide sui passi successivi. Ha inoltre osservato che la popolazione arruolata si collocava nella fascia inferiore del rischio secondo il punteggio ORBI, sollevando la questione se non sarebbe più opportuno mirare a una popolazione leggermente più compromessa. Michael Cowley (Virginia Commonwealth University Medical Center, Richmond) ha ipotizzato che il mancato raggiungimento dell’endpoint primario possa riflettere un problema di numerosità o di dosaggio.
Kunkel ha riconosciuto il limite della numerosità, ma ha escluso un problema di dosaggio, sottolineando che la CRP è stata quasi completamente soppressa. Ha ricordato che alcuni studi hanno valutato un dosaggio di tocilizumab basato sul peso corporeo, un’opzione da considerare in futuro.
Patrick W. Serruys (University of Galway, Ireland) ha suggerito che la disponibilità dei valori di Stroke Volume Index potrebbe rappresentare un utile complemento nella predizione della prognosi. Duus Holle ha spiegato che tali dati non sono disponibili, ma che i ricercatori dispongono di esami di risonanza magnetica cardiaca che verranno analizzati. Ha aggiunto che il trial in corso CAPITAL DOREMI2 potrebbe fornire ulteriori elementi di chiarezza.
Bibliografia:
Kunkel JB, et al. Effect of Tocilizumab on Pro-B-Type Natriuretic Peptide and Infarct Size in Patients With Acute Myocardial Infarction at Risk of Cardiogenic Shock (DOBERMANN-T). J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 7:S0735-1097(26)00129-4. doi: 10.1016/j.jacc.2026.01.019.
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Holle SLD, et al. Effect of Low-Dose Dobutamine Infusion on N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in At-Risk Patients With Acute Myocardial Infarction (DOBERMANN-D): A Randomized Clinical Trial. J Am Coll Cardiol. 2026 Mar 7:S0735-1097(26)00130-0. doi: 10.1016/j.jacc.2026.01.020.
https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2026.01.020
Sinha SS, et al. DOBERMANN and the pre-shock window: can we intervene before the “bite”? JACC. 2026;Epub ahead of print.
https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2026.02.5107