Obesità: i risultati positivi dello studio di fase 2b VESPER-3 rafforzano il potenziale di PF-08653944 (PF’3944, MET-097i), agonista del recettore GLP-1 ultra-long-acting sviluppato da Pfizer
La possibilità di ridurre la frequenza di somministrazione mantenendo efficacia e tollerabilità rappresenta uno dei principali obiettivi nello sviluppo delle nuove terapie per l’obesità. In questo contesto si inseriscono i risultati positivi dello studio di fase 2b VESPER-3, che rafforzano il potenziale di PF-08653944 (PF’3944, MET-097i), agonista del recettore GLP-1 ultra-long-acting sviluppato da Pfizer.
I dati topline mostrano che il farmaco è in grado di sostenere una perdita di peso clinicamente rilevante anche dopo il passaggio da una somministrazione settimanale a una mensile, senza evidenza di plateau a 28 settimane e con un profilo di sicurezza in linea con la classe.
Lo studio VESPER-3: efficacia mantenuta con dosing mensile
VESPER-3 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, tuttora in corso, della durata complessiva di 64 settimane. Ha arruolato adulti con obesità o sovrappeso, senza diabete di tipo 2, e ha valutato una fase iniziale di titolazione settimanale seguita da una fase di mantenimento con somministrazione mensile di PF’3944, con l’obiettivo di verificare se la riduzione della frequenza di iniezione potesse preservare efficacia e tollerabilità.
L’endpoint primario, rappresentato dalla variazione del peso corporeo dalla randomizzazione alla settimana 28, è stato raggiunto in tutti i regimi di dose testati, con superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p<0,001). Nelle dosi di mantenimento considerate più rilevanti per la fase 3, la perdita di peso aggiustata per placebo ha raggiunto il 10% e il 12,3%, confermando una risposta robusta anche dopo il passaggio alla somministrazione mensile.
Un elemento di particolare interesse è l’assenza di plateau della perdita di peso alla settimana 28, suggerendo la possibilità di un ulteriore calo ponderale nel prosieguo dello studio fino alla settimana 64.
Profilo di sicurezza e tollerabilità
Dal punto di vista della sicurezza, PF’3944 ha mostrato un profilo coerente con quello degli agonisti GLP-1, senza segnali inattesi. Gli eventi avversi gastrointestinali sono risultati prevalentemente lievi o moderati; i casi di nausea o vomito severi sono stati rari e non si sono registrati episodi di diarrea severa. Le interruzioni del trattamento per eventi avversi sono state limitate e distribuite tra la fase settimanale e quella mensile, mentre nel braccio placebo non si sono osservate sospensioni per motivi di sicurezza.
Questi dati supportano l’ipotesi che l’allungamento dell’intervallo di somministrazione non comporti un peggioramento della tollerabilità, aspetto cruciale per l’aderenza a lungo termine in una patologia cronica come l’obesità.
Il razionale di un GLP-1 ultra-long-acting
PF’3944 è un agonista del recettore GLP-1 completamente biased e ultra-long-acting, progettato per consentire una copertura farmacologica prolungata compatibile con una somministrazione mensile. La riduzione della frequenza di iniezione rappresenta un potenziale vantaggio competitivo in termini di accettabilità per i pazienti, semplificazione del trattamento e possibile miglioramento dell’aderenza, soprattutto in confronto ai regimi settimanali oggi dominanti.
Secondo Pfizer, i risultati di VESPER-3 rafforzano la fiducia anche nell’esplorazione di regimi di dose più elevati, inclusa una dose mensile di 9,6 mg che dovrebbe essere valutata negli studi di fase 3.
Un programma clinico molto ampio in arrivo
Sulla base dei dati disponibili, Pfizer prevede di avviare nel 2026 dieci studi di fase 3 con PF’3944, all’interno di un programma di sviluppo sull’obesità che comprende oltre 20 studi clinici pianificati o in corso. Tra questi figurano trial con somministrazione settimanale e mensile, studi in popolazioni con e senza diabete di tipo 2, e programmi mirati a specifiche comorbidità.
PF’3944 rappresenta uno dei pilastri della strategia di Pfizer nell’area metabolica, rafforzata anche dalla recente acquisizione di Metsera e da accordi di collaborazione che ampliano la pipeline verso altre vie ormonali, inclusi GIP e amilina.
In uno scenario sempre più competitivo nel campo dei farmaci anti-obesità, i risultati di VESPER-3 suggeriscono che la riduzione della frequenza di somministrazione potrebbe diventare un nuovo elemento differenziante, accanto a efficacia e sicurezza. Se confermati negli studi di fase avanzata, i dati su PF’3944 potrebbero aprire la strada a una nuova generazione di terapie GLP-1 a lunga durata d’azione, in grado di rispondere a bisogni ancora insoddisfatti in termini di aderenza, accesso e personalizzazione del trattamento.
Commento
Pur con tutte le cautele necessarie quando si effettuano confronti indiretti tra studi clinici diversi, alcuni analisti hanno sottolineato come i risultati di PF’3944 appaiano lievemente inferiori rispetto a quelli osservati, a un timepoint comparabile, negli studi su Eli Lilly con Zepbound, attualmente uno dei farmaci di riferimento nel trattamento dell’obesità. È questa la lettura proposta da David Risinger, analista di Leerink Partners, secondo cui i dati di Pfizer, pur solidi, non raggiungerebbero pienamente l’entità dell’effetto osservata con il prodotto concorrente.
Si tratta di un’osservazione che va interpretata con prudenza. I trial su PF’3944 e quelli su Zepbound differiscono infatti per disegno, popolazione arruolata, modalità di titolazione e criteri di analisi dell’efficacia. Tuttavia, nel contesto estremamente competitivo del mercato dei farmaci anti-obesità, anche differenze marginali nei tassi di perdita di peso assumono un peso rilevante, soprattutto nelle valutazioni degli investitori e nelle prospettive di posizionamento futuro.
Consapevole di questo scenario, Pfizer ha chiarito che i dati di fase 2 non rappresentano il punto di arrivo dello sviluppo clinico. Nel corso di una conference call con gli analisti, i dirigenti dell’azienda hanno spiegato che gli studi di fase 3, attesi a partire dalla fine dell’anno, testeranno una dose significativamente più elevata, pari al doppio della dose massima utilizzata nella fase 2. L’obiettivo è verificare se un’esposizione farmacologica più alta possa tradursi in un incremento dell’efficacia, mantenendo al contempo un profilo di sicurezza accettabile.
Secondo Chris Boshoff, chief scientific officer di Pfizer, i dati resi pubblici rafforzano in modo significativo la fiducia dell’azienda nella strategia di sviluppo: l’evidenza di una perdita di peso continua anche dopo il passaggio alla somministrazione mensile e l’assenza di un plateau precoce vengono interpretate come segnali incoraggianti in vista dell’esplorazione di dosaggi più ambiziosi. In altre parole, Pfizer sembra puntare su un margine di miglioramento non ancora pienamente espresso nella fase 2.
Nonostante queste rassicurazioni, la reazione del mercato è stata inizialmente prudente. Nel giorno della diffusione dei risultati, il titolo Pfizer ha registrato un calo fino a circa il 5%, per poi recuperare parzialmente (chiusdura a -3,51%). Un andamento che riflette le elevate aspettative degli investitori su questa classe terapeutica e la sensibilità del mercato a qualsiasi segnale di potenziale svantaggio competitivo rispetto ai leader già affermati.
Nel complesso, il messaggio che emerge è duplice. Da un lato, PF’3944 mostra un profilo clinico promettente, soprattutto per la possibilità di una somministrazione mensile, che potrebbe rappresentare un elemento distintivo sul piano dell’aderenza. Dall’altro, nel confronto implicito con Zepbound e altri farmaci di nuova generazione, l’asticella dell’efficacia è ormai molto alta. Saranno quindi i dati di fase 3, in particolare quelli ottenuti con dosi più elevate, a determinare se Pfizer potrà colmare o superare il gap percepito e ritagliarsi un ruolo competitivo di primo piano nel mercato dell’obesità.