Un possibile cambio di paradigma nel trattamento della malattia di Gaucher di tipo 3 (GD3) arriva dai risultati dello studio di fase 3 LEAP2MONO
Un possibile cambio di paradigma nel trattamento della malattia di Gaucher di tipo 3 (GD3) arriva dai risultati dello studio di fase 3 LEAP2MONO, presentati diffusi come late-breaking research al 22° WORLD Symposium. Per la prima volta, una terapia orale sperimentale ha dimostrato un beneficio clinicamente significativo sui sintomi neurologici di una forma di Gaucher per la quale, ad oggi, non esistono trattamenti approvati specifici.
Venglustat, un inibitore della glucosilceramide sintasi (GCSi) in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, ha raggiunto gli endpoint primari e la maggior parte degli endpoint secondari chiave nello studio LEAP2MONO, superando la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) nel controllo delle manifestazioni neurologiche della GD3. Un risultato rilevante in una patologia rara e complessa, in cui le terapie disponibili agiscono esclusivamente sulle manifestazioni sistemiche, lasciando scoperto il versante neurologico.
Lo studio LEAP2MONO: focus sui sintomi neurologici
LEAP2MONO è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e con comparatore attivo, che ha arruolato 43 pazienti adulti e pediatrici (≥12 anni) con GD3 già stabilizzati sul piano sistemico dopo almeno tre anni di ERT. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere venglustat orale una volta al giorno o ERT endovenosa ogni due settimane, con un disegno double-dummy.
A 52 settimane, i pazienti trattati con venglustat hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto all’ERT in due scale neurologiche validate: la Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) e la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) (p=0,007). Il dato è particolarmente rilevante perché documenta un effetto diretto sui sintomi neurologici, come atassia e deficit cognitivi, che rappresentano il principale bisogno clinico insoddisfatto nella GD3.
Sul fronte delle manifestazioni sistemiche — volume di fegato e milza ed emoglobina — venglustat ha mostrato un’efficacia sovrapponibile all’ERT, confermando la capacità del farmaco di mantenere il controllo della malattia extracerebrale.
Malattia di Gaucher di tipo 3
Nella malattia di Gaucher di tipo 3, definita forma neuronopatica cronica, il coinvolgimento del sistema nervoso centrale rappresenta l’elemento distintivo e più problematico dal punto di vista clinico. A differenza della forma non neuronopatica, le manifestazioni neurologiche sono presenti in tutti i pazienti con GD3, anche se con esordio, progressione e gravità estremamente variabili. I sintomi compaiono generalmente nell’infanzia o nell’adolescenza, ma in alcuni casi possono emergere più tardivamente, contribuendo a un ritardo diagnostico.
Le alterazioni neurologiche più frequenti riguardano i disturbi oculomotori, in particolare la difficoltà nei movimenti volontari degli occhi e la lentezza delle saccadi, spesso tra i primi segni clinici osservabili. A questi si associa nel tempo l’atassia, con compromissione della coordinazione e dell’equilibrio, che può evolvere progressivamente fino a limitare l’autonomia del paziente. Un altro aspetto rilevante è il deterioramento cognitivo, generalmente di grado lieve o moderato, che si manifesta con difficoltà di attenzione, memoria e funzioni esecutive, incidendo sulla qualità di vita e sull’integrazione scolastica e sociale.
Con la progressione della malattia possono comparire crisi epilettiche, presenti in una quota significativa dei pazienti, spesso correlate a un decorso neurologico più severo. Nelle fasi avanzate si osservano inoltre disturbi del linguaggio e della deglutizione, insieme a segni piramidali come iperreflessia e spasticità, indicativi di un coinvolgimento neurologico più esteso. Nel complesso, le manifestazioni neurologiche della GD3 interessano la maggioranza dei pazienti, con una prevalenza elevata dei disturbi oculomotori e dell’atassia, mentre epilessia e deficit cognitivi si osservano in una percentuale inferiore ma clinicamente rilevante.
Un razionale biologico mirato al sistema nervoso centrale
Venglustat agisce riducendo l’accumulo anomalo di glicosphingolipidi (GSL), molecole zucchero-lipidiche che si accumulano nei lisosomi a causa del deficit dell’enzima glucocerebrosidasi. A differenza delle ERT, che non attraversano la barriera emato-encefalica, venglustat è stato progettato per raggiungere il sistema nervoso centrale, con l’obiettivo di intervenire direttamente sui meccanismi patogenetici alla base delle manifestazioni neurologiche della GD3.
Questo aspetto rappresenta il principale elemento di innovazione del programma, in una malattia che si colloca a metà strada tra la forma non neuronopatica (GD1) e quella acuta neuronopatica (GD2), ma per la quale finora non era disponibile alcuna opzione terapeutica mirata al coinvolgimento del SNC.
Sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza osservato nello studio LEAP2MONO è risultato coerente con quello già noto dagli studi precedenti. Gli eventi avversi più frequenti nei pazienti trattati con venglustat sono stati cefalea, nausea, diarrea e splenomegalia, con percentuali complessivamente comparabili al braccio ERT e senza l’emergere di nuovi segnali di sicurezza. Un elemento importante in vista di un possibile utilizzo cronico e in popolazioni pediatriche.
Prospettive regolatorie
Alla luce dei risultati positivi, Sanofi ha annunciato l’intenzione di procedere con sottomissioni regolatorie globali per venglustat nella GD3. Il farmaco, attualmente sperimentale, ha già ottenuto la designazione orfana in Europa, Stati Uniti e Giappone, oltre alla fast-track designation della FDA.
Il contesto regolatorio è reso ancora più interessante dalla recente estensione dell’indicazione statunitense di Cerezyme alle manifestazioni non neurologiche della GD3, ottenuta a gennaio 2026 sulla base di evidenze di real-world provenienti dal Gaucher Registry internazionale. Un passaggio che rafforza il ruolo storico di Sanofi nella gestione della malattia di Gaucher e apre ora la strada a un possibile completamento dell’offerta terapeutica sul versante neurologico.
Il programma Fabry: risultati contrastanti
Venglustat è in sviluppo anche per la malattia di Fabry, un’altra patologia lisosomiale rara. Tuttavia, nello studio di fase 3 PERIDOT, il farmaco non ha dimostrato la superiorità sul placebo per l’endpoint primario basato sui sintomi riferiti dai pazienti (dolore neuropatico e addominale), sebbene una riduzione del dolore sia stata osservata in entrambi i bracci. Analisi aggiuntive sono in corso, mentre prosegue un secondo studio di fase 3, CARAT, focalizzato sull’impatto di venglustat sull’indice di massa ventricolare sinistra.
Un passo avanti nelle malattie lisosomiali neuronopatiche
Nel complesso, i dati di LEAP2MONO segnano un passaggio importante nella ricerca sulle malattie lisosomiali con coinvolgimento neurologico. Se confermati dalle fasi successive e dal dialogo con le autorità regolatorie, i risultati su venglustat potrebbero aprire la strada alla prima terapia in grado di modificare le manifestazioni neurologiche della GD3, trasformando la gestione clinica di una popolazione di pazienti finora priva di opzioni mirate.
In un ambito in cui i progressi terapeutici sono storicamente lenti e complessi, l’evidenza che una molecola orale possa superare l’ERT sul versante neurologico rappresenta un segnale di svolta, che va oltre la singola patologia e rilancia l’interesse per approcci brain-penetrant nelle malattie lisosomiali rare.