Fibrosi cistica e infezione da P. aeruginosa: CMTX-101, nuova terapia con anticorpo anti-biofilm, riduce anche l’infiammazione
Nei pazienti con fibrosi cistica (FC) cronicamente infetti da Pseudomonas aeruginosa, una singola infusione di CMTX-101 in aggiunta alla terapia standard ha determinato a 28 giorni una riduzione del 77% della elastasi neutrofila e un calo di altri tre biomarcatori infiammatori, con contemporanea diminuzione della carica batterica e preservazione del FEV1 rispetto alla sola standard of care.
Lo si legge nel comunicato stampa dell’azienda responsabile dello sviluppo clinico del farmaco candidato, Clarametyx Biosciences.
Razionale e obiettivi studio
Nella FC, l’infezione cronica da P. aeruginosa e la formazione di biofilm nelle vie aeree sostengono un’infiammazione neutrofila persistente, responsabile di riacutizzazioni, progressivo declino della funzione respiratoria e peggioramento della qualità di vita.
Le attuali strategie, basate su modulatori di CFTR e antibiotici inalatori, hanno migliorato la prognosi ma non agiscono in modo mirato sulla matrice del biofilm, che protegge i batteri dall’azione del sistema immunitario e dei farmaci.
CMTX-101 è un anticorpo “immune-enabling” che riconosce componenti del biofilm e ne favorisce il disassemblaggio, rendendo i batteri più vulnerabili alla risposta immunitaria e agli antibiotici.
L’obiettivo di questo studio di fase 1b/2a era valutare, in pazienti con FC e infezione cronica da P. aeruginosa, se una singola dose endovenosa di CMTX-101 fosse in grado di ridurre in modo significativo l’infiammazione delle vie aeree e la carica batterica rispetto alla sola terapia standard, e se avesse un profilo di sicurezza accettabile, esplorando al contempo l’effetto sulla funzione respiratoria.
Disegno dello studio
Lo studio è un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 1b/2a. Sono stati arruolati 42 pazienti con FC e infezione cronica da P. aeruginosa, tutti in terapia standard ottimizzata comprendente regimi stabili di modulatori di CFTR ad alta efficacia e antibiotici inalatori. I partecipanti sono stati randomizzati a trattamento con una singola dose endovena di CMTX-101 alla dose di 5 mg/kg oppure con placebo, in aggiunta alla terapia in corso.
L’endpoint principale biologico era rappresentato dalla variazione a 28 giorni dei biomarcatori infiammatori delle vie aeree, in particolare la elastasi neutrofila, rispetto alla standard of care.
Tra gli endpoint secondari figuravano la modifica di altre citochine pro-infiammatorie, il FEV1 e la carica batterica di P. aeruginosa espressa come unità formanti colonia (c.f.u.), oltre alla valutazione della sicurezza e della comparsa di anticorpi neutralizzanti.
Risultati principali
Biomarcatori infiammatori
A 28 giorni, i pazienti trattati con CMTX-101 hanno mostrato una riduzione del 77% dei livelli di elastasi neutrofila rispetto alla standard of care, un calo giudicato clinicamente significativo.
Anche altri tre biomarcatori chiave dell’infiammazione, IL-1β, IL-8 e calprotectina, si sono ridotti nel gruppo CMTX-101. Poiché tali marker sono considerati importanti driver di riacutizzazioni e declino funzionale nella FC, il loro miglioramento suggerisce un impatto concreto sul carico infiammatorio delle vie aeree.
Funzione respiratoria
Nel periodo tra il basale e il giorno 28, il FEV1 è risultato preservato nei pazienti che erano stati trattati con CMTX-101, mentre nel gruppo trattato solo con la terapia standard si è osservata una tendenza al peggioramento.
Pur trattandosi di un endpoint esploratorio in uno studio di piccole dimensioni, questo dato va nella direzione di un potenziale beneficio nel prevenire il declino funzionale associato all’infezione cronica.
Carica batterica e sicurezza
Sul versante microbiologico, circa il 75% dei pazienti trattati con CMTX-101 (13 su 17 con dati disponibili) ha ottenuto una riduzione di oltre il 70% della carica di P. aeruginosa a 28 giorni, a conferma che la disgregazione del biofilm si traduce in un effettivo calo del burden batterico. Dal punto di vista della sicurezza, il trattamento è stato in generale ben tollerato. Non sono emersi segnali di tossicità inattesa e non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti diretti contro CMTX-101 nel periodo di osservazione.
Nel complesso, i dati suggeriscono un favorevole rapporto beneficio–rischio in questa fase precoce di sviluppo.
Riassumendo
In conclusione, i risultati preliminari indicano che CMTX-101 potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica complementare ai modulatori di CFTR e agli antibiotici inalatori, agendo a monte su un meccanismo patogenetico cruciale, il biofilm batterico.
La marcata riduzione dell’elastasi neutrofila e di altri biomarcatori, associata alla diminuzione del burden di P. aeruginosa e alla stabilità del FEV1, suggerisce che intervenire sul biofilm potrebbe tradursi in un minor rischio di riacutizzazioni e di peggioramento strutturale nel lungo periodo.
Sulla base di questi dati, l’azienda responsabile dello sviluppo del farmaco ha annunciato l’intenzione di proseguire il programma clinico, includendo anche pazienti con bronchiectasie non dipendenti da FC, con l’obiettivo di capire se il targeting del biofilm possa essere esteso ad altre broncopneumopatie croniche.
Fonte: comunicato stampa