Nei pazienti che hanno perso peso con tirzepatide o semaglutide, orforglipron assunto per via orale una volta al giorno ha preservato efficacemente il calo ponderale
Nei pazienti che hanno perso peso con tirzepatide o semaglutide, orforglipron assunto per via orale una volta al giorno ha preservato efficacemente il calo ponderale per un anno con un buon profilo di sicurezza, confermandosi una potenziale opzione orale per il mantenimento del peso a lungo termine. Sono i risultati principali del trial di fase III ATTAIN‑MAINTAIN comunicarti da Eli Lilly.
Le persone che assumevano orforglipron dopo semaglutide hanno ripreso meno di 1 kg nell’arco di un anno, mentre coloro che provenivano da tirzepatide hanno riguadagnato 5 kg. Entrambi i gruppi sono comunque arrivati allo stesso valore medio alla fine del periodo di studio, mentre i partecipanti trattati con placebo hanno ripreso più di 9 kg prima che venisse offerto loro orforglipron come terapia di salvataggio.
Raggiunto l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari chiave rispetto al placebo
Lo studio ATTAIN‑MAINTAIN ha valutato orforglipron, un agonista orale del GLP-1 a piccola molecola da assumere una volta al giorno, per il mantenimento del peso corporeo nell’arco di 52 settimane dopo un trattamento iniziale di 72 settimane con le dosi massime tollerate di semaglutide o tirzepatide, in partecipanti provenienti dallo studio SURMOUNT‑5 ai quali era stata offerta la possibilità di essere nuovamente randomizzati a ricevere orforglipron o placebo.
A un anno, orforglipron ha raggiunto l’endpoint primario e tutti gli endpoint secondari chiave rispetto al placebo, garantendo un mantenimento del peso superiore come complemento a una dieta sana e all’attività fisica
Nello specifico orforglipron ha raggiunto l’endpoint primario di superiorità rispetto al placebo nel mantenimento percentuale della riduzione del peso corporeo tra i soggetti che avevano precedentemente raggiunto un plateau ponderale. Nelle analisi pre‑specificate a 52 settimane, i partecipanti che erano passati da semaglutide a orforglipron hanno mantenuto la perdita di peso precedentemente ottenuta con una differenza media di 0,9 kg, mentre quanti erano passati da tirzepatide a orforglipron hanno mantenuto la perdita di peso con una differenza media di 5,0 kg.
Nelle analisi post‑hoc a 24 settimane, ultimo punto temporale prima che i pazienti sottoposti al placebo potessero accedere a orforglipron come terapia di salvataggio, la variazione del peso corporeo rispetto al basale di ATTAIN‑MAINTAIN nei soggetti passati da semaglutide a orforglipron era di –0,1 kg rispetto ai 9,4 kg del placebo. Analogamente, nei pazienti passati da tirzepatide a orforglipron, la variazione dal basale era di 2,6 kg rispetto ai 9,1 kg del placebo.
Al termine dello studio iniziale, i partecipanti trattati con tirzepatide pesavano in media 90,9 kg e quelli trattati con semaglutide 95 kg, rispetto ai valori medi iniziali di 118,5 kg e 113,8 kg. Alla conclusione dello studio con orforglipron, i partecipanti di entrambi i gruppi presentavano un peso medio di 95,9 kg.
Il profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di orforglipron in ATTAIN‑MAINTAIN è risultato coerente con quanto osservato negli altri studi di fase III sul farmaco, con eventi avversi più comuni di natura gastrointestinale e generalmente di intensità lieve o moderata. I tassi di interruzione del trattamento dovuti agli effetti collaterali sono stati del 4,8% (orforglipron da semaglutide), 7,6% (placebo da semaglutide), 7,2% (orforglipron da tirzepatide) e 6,3% (placebo da tirzepatide). Non sono emersi segnali di sicurezza epatica.
Il significato di questo studio
Il senso del trial ATTAIN-MAINTAIN è rispondere a una domanda molto concreta e clinicamente cruciale nella gestione dell’obesità, ovvero “come si mantiene nel tempo il peso perso con i potenti agonisti iniettabili GLP-1/GIP, evitando il recupero ponderale?”
In pratica lo studio dimostra che orforglipron, un GLP-1 orale a piccola molecola, può essere utilizzato come terapia di mantenimento dopo una fase di dimagrimento ottenuta con tirzepatide o semaglutide, preservando la perdita di peso nel lungo periodo meglio del placebo e con un profilo di sicurezza coerente con quello della classe. Non serve a dimostrare che orforglipron faccia dimagrire più dei farmaci iniettabili, ma che possa sostituirli nella fase di mantenimento, riducendo in modo significativo il recupero di peso che tipicamente si osserva quando questi trattamenti vengono sospesi.
È importante perché:
- L’obesità è una malattia cronica e, senza una terapia di mantenimento, la ripresa del peso è la regola, non l’eccezione
- Le terapie iniettabili sono molto efficaci, ma non tutti i pazienti le accettano o le proseguono nel lungo periodo
- Un’opzione orale, una volta al giorno, amplia l’aderenza e la sostenibilità del trattamento nel tempo
ATTAIN- MAINTAIN inoltre formalizza un modello terapeutico sequenziale:
- Induzione della perdita di peso con farmaci altamente potenti (tirzepatide o semaglutide)
- Mantenimento del risultato con un GLP-1 orale più semplice da assumere
In altre parole, suggerisce che il trattamento dell’obesità possa diventare dinamico e personalizzato, con fasi diverse e farmaci differenti, invece di un’unica terapia uguale per tutti.
Dettagli degli studi
ATTAIN‑MAINTAIN era uno studio di fase III, della durata di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a confrontare efficacia e sicurezza di orforglipron una volta al giorno rispetto al placebo nel mantenimento della riduzione del peso corporeo in adulti con obesità o sovrappeso e comorbidità correlate al peso, che avevano precedentemente completato lo studio head to head SURMOUNT‑5. Il trial ha randomizzato 376 partecipanti negli Stati Uniti in rapporto 3:2 a ricevere la dose massima tollerata (24 mg o 36 mg) di orforglipron o placebo, come complemento a una dieta sana e all’attività fisica.
L’endpoint primario era dimostrare la superiorità di orforglipron rispetto al placebo nel mantenimento della riduzione del peso corporeo i quanti avevano raggiunto un plateau ponderale con tirzepatide o semaglutide nello studio SURMOUNT‑5, definito come una variazione del peso corporeo inferiore al 5% tra le settimane 60 e 72.
In ATTAIN‑MAINTAIN, i partecipanti sono stati randomizzati a una dose iniziale di 12 mg di orforglipron orale una volta al giorno (o placebo corrispondente), aumentata ogni 4 settimane fino a raggiungere la dose di mantenimento randomizzata di 36 mg o la dose massima tollerata (24 mg o 36 mg). Tutti coloro che recuperavano il 50% o più del peso perso in SURMOUNT‑5 venivano trattati con terapia di salvataggio con orforglipron alla dose massima tollerata.
SURMOUNT‑5 era uno studio multicentrico di fase IIIb, della durata di 72 settimane, randomizzato e in aperto, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tirzepatide rispetto a semaglutide in adulti con obesità o sovrappeso e almeno una delle seguenti comorbidità: ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva del sonno (OSA) o malattia cardiovascolare, senza diabete. I partecipanti di entrambi i gruppi hanno ricevuto consulenza su dieta ipocalorica e aumento dell’attività fisica.
Lo studio ha randomizzato 751 partecipanti negli Stati Uniti e a Porto Rico in rapporto 1:1 a ricevere la dose massima tollerata di tirzepatide (10 mg o 15 mg) o semaglutide (1,7 mg o 2,4 mg). Nel gruppo tirzepatide, l’89,3% dei soggetti ha ricevuto almeno una dose da 15 mg, mentre nel gruppo semaglutide il 92,8% ha ricevuto almeno una dose da 2,4 mg. L’endpoint primario era dimostrare la superiorità di tirzepatide nella variazione percentuale del peso corporeo dal basale a 72 settimane rispetto a semaglutide. Nello studio, i pazienti trattati con tirzepatide hanno ottenuto un calo ponderale medio del 20,2% rispetto al 13,7% ottenuto con semaglutide a 72 settimane.