La terapia tripla con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) si associa ad una significativa riduzione del numero di terapie respiratorie croniche utilizzate da pazienti pediatrici e adulti con fibrosi cistica
L’avvio della terapia tripla con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) si associa ad una significativa riduzione del numero di terapie respiratorie croniche utilizzate da pazienti pediatrici e adulti con fibrosi cistica (FC). Queste le conclusioni di uno studio pubblicato sulla rivista Journal of Cystic Fibrosis.
Razionale e obiettivo dello studio
La FC è una malattia progressiva che, prima dell’arrivo dei modulatori CFTR altamente efficaci come la tripla terapia ETI, richiedeva ai pazienti un elevato carico terapeutico quotidiano. Per decenni la gestione respiratoria si è basata su più trattamenti cronici — antibiotici inalatori, soluzione salina ipertonica, dornase alfa e azitromicina — necessari per contrastare infezioni, infiammazione e accumulo di muco denso nelle vie aeree.
Con l’introduzione di ETI, che agisce direttamente sul difetto alla base della malattia, molti pazienti hanno iniziato a mostrare miglioramenti clinici significativi e sostenuti nel tempo: funzione polmonare più alta, riduzione delle esacerbazioni e miglioramento della qualità di vita. Di conseguenza è emersa una domanda clinica cruciale: se il meccanismo della malattia è più controllato grazie a ETI, è ancora necessario utilizzare tutte le terapie respiratorie croniche, ogni giorno e in maniera continuativa?
Di qui l’obiettivo di questo nuovo studio, un’analisi post-hoc dello studio PROMISE, che si è proposto di verificare se, nell’era della tripla terapia ETI, sia possibile semplificare il regime terapeutico senza compromettere la stabilità clinica.
Disegno dello studio
PROMISE era uno studio prospettico, multicentrico e osservazionale condotto negli Stati Uniti, che aveva incluso 603 pazienti con FC, di età pari o superiore a 6 anni, e li ha seguiti per 36–54 mesi dopo l’avvio di ETI.
Il campione considerato per l’analisi post-hoc comprendeva 479 pazienti dai 12 anni in su e 124 bambini tra 6 e 11 anni. È stata monitorata l’evoluzione dell’uso quotidiano delle quattro terapie respiratorie croniche (antibiotici inalatori, soluzione salina ipertonica, dornase alfa e azitromicina orale) confrontando i dati pre-ETI con quelli successivi all’inizio del trattamento.
(NdR. Le quattro terapie respiratorie croniche considerate vengono impiegate per ridurre l’infezione, fluidificare il muco e controllare infiammazione e sintomi respiratori nei pazienti con fibrosi cistica).
Risultati principali
Negli adolescenti e adulti, il numero medio di terapie giornaliere è passato da 2,6 prima di ETI a 1,4 dopo 54 mesi di trattamento. L’impiego di ciascuna delle quattro terapie considerate si è ridotto in modo consistente: gli antibiotici inalatori dal 50,7% al 18,6%, la soluzione salina ipertonica dal 75,6% al 44,1%, la dornase alfa dall’87,9% al 50,5% e l’azitromicina orale dal 48,9% al 30,5%.
La quota di pazienti che utilizzava zero o una sola terapia cronica è aumentata dal 13,8% al 53,4%.
Anche nei bambini il numero medio di terapie si è ridotto, passando da 1,9 a 1,3 a 36 mesi. Le percentuali di utilizzo delle singole terapie sono diminuite: gli antibiotici inalatori dall’11,3% al 4,1%, la soluzione salina ipertonica dal 67,7% al 49,5%, la dornase alfa dall’84,7% al 55,7% e l’azitromicina orale dal 28,2% al 18,6%. A 36 mesi, il 58,8% dei bambini utilizzava zero o una terapia, rispetto al 30,6% iniziale.
La riduzione del carico terapeutico è risultata omogenea nei diversi sottogruppi analizzati. Non sono state osservate differenze in termini di variazioni medie della ppFEV1 né di sintomatologia respiratoria tra chi manteneva almeno due terapie e chi ne seguiva meno di due.
Implicazioni cliniche
Alla luce di questi risultati, è possibile che molti pazienti che rispondono bene a ETI potrebbero non avere più bisogno di ricorrere stabilmente a tutte le terapie respiratorie croniche sopra citate, con un sostanziale alleggerimento del burden terapeutico.
I dati suggeriscono che una riduzione personalizzata dei trattamenti di supporto, monitorata clinicamente, potrebbe essere sicura per una parte significativa della popolazione in terapia con ETI.
Il tema apre inoltre la strada a nuove domande cliniche, come il ruolo dell’impiego intermittente delle terapie inalatorie durante le riacutizzazioni e la possibile necessità residua di ricorso a tecniche meccaniche di clearance delle vie aeree.
Limiti dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ammesso l’esistenza di alcuni limiti metodologici intrinseci. Ne segnaliamo alcuni: 1) i pazienti che hanno sospeso le terapie avevano, in media, una migliore funzione respiratoria e una minore prevalenza di infezione da Pseudomonas aeruginosa, fattori che potrebbero aver influenzato le decisioni e gli outcome; 2) non sono state raccolte informazioni sulle motivazioni alla sospensione, né se essa derivasse da decisione personale o condivisa con il clinico; 3) la natura osservazionale e la durata del follow-up potrebbero non aver intercettato pienamente le conseguenze a lungo termine della riduzione delle terapie respiratorie.
Bibliografia
Sagel SD et al. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor is associated with long-term reduction in use of chronic respiratory therapies in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2025 Nov 29:S1569-1993(25)02530-5. doi: 10.1016/j.jcf.2025.11.016. Epub ahead of print. PMID: 41320599.
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