Psoriasi: secondo nuovi risultati zasocitinib supera tutti gli endpoint in Fase III e punta sulla altissima selettività per TYK2
Takeda ha annunciato risultati topline positivi dai due studi registrativi di Fase 3 su zasocitinib (TAK-279), inibitore orale di nuova generazione della tirosin-chinasi 2 (TYK2), sviluppato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa. Entrambi i trial randomizzati, multicentrici, in doppio cieco e controllati verso placebo e comparatore attivo hanno centrato tutti gli endpoint primari e secondari gerarchizzati.
Alla settimana 16, zasocitinib ha dimostrato una superiorità significativa rispetto al placebo per i due endpoint co-primari – sPGA 0/1 e PASI 75 – con un miglioramento clinico osservabile già dalla settimana 4 e in progressivo incremento fino alla settimana 24. Tutti i 44 endpoint secondari sono stati raggiunti, inclusi PASI 90, PASI 100 e sPGA 0, sia nel confronto con placebo sia rispetto ad apremilast.
Il meccanismo d’azione: inibizione selettiva di TYK2 e modulazione delle vie IL-23
Zasocitinib è un inibitore allosterico altamente selettivo di TYK2, un membro della famiglia delle Janus chinasi (JAK) che svolge un ruolo chiave nella trasduzione del segnale di diverse citochine coinvolte nella patogenesi della psoriasi. A differenza di JAK1, JAK2 e JAK3, TYK2 è prevalentemente implicata nella regolazione delle risposte immunitarie, in particolare nei pathway mediati da IL-23, IL-12 e interferoni di tipo I.
L’inibizione di TYK2 interferisce con l’attivazione dell’asse IL-23/Th17, considerato centrale nello sviluppo e nel mantenimento dell’infiammazione psoriasica. Bloccando selettivamente questo segnale, zasocitinib riduce la produzione di citochine pro-infiammatorie come IL-17 e IL-22, responsabili dell’iperproliferazione cheratinocitaria e delle manifestazioni cliniche cutanee riducendo il rischio di effetti off-target tipici dei JAK meno selettivi.
Elemento distintivo della molecola è la modalità di legame allosterica: zasocitinib non inibisce direttamente il sito catalitico della chinasi, ma si lega al dominio regolatorio di TYK2, determinando una inibizione funzionale altamente mirata. Secondo i dati preclinici riportati da Takeda, il composto mostra una selettività superiore di oltre un milione di volte per TYK2 rispetto agli altri enzimi JAK, con il potenziale vantaggio di preservare i pathway fisiologici mediati da JAK1, 2 e 3, associati a funzioni ematopoietiche, metaboliche e immunitarie più ampie.
Questa elevata selettività potrebbe tradursi in un profilo di sicurezza più favorevole rispetto agli inibitori JAK non selettivi, riducendo il rischio di eventi avversi sistemici legati all’inibizione off-target.
Efficacia clinica e sicurezza
I risultati positivi emergono dai due studi di Fase III del programma LATITUDE, che complessivamente hanno coinvolto oltre 1.800 pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere zasocitinib in monosomministrazione orale giornaliera, apremilast o placebo, consentendo un confronto diretto sia con una terapia orale già approvata sia con il controllo inattivo.
Entrambi gli studi hanno centrato gli endpoint co-primari alla settimana 16, dimostrando la superiorità statistica di zasocitinib rispetto al placebo sul miglioramento clinico globale (sPGA 0/1) e sulla riduzione dell’estensione e della severità delle lesioni (PASI 75). Un elemento rilevante è la rapidità d’azione, con una separazione significativa dal placebo osservata già alla quarta settimana di trattamento.
L’efficacia del farmaco si è confermata anche sugli endpoint più stringenti: tutti i 44 endpoint secondari gerarchizzati sono stati raggiunti, inclusi PASI 90 e PASI 100, indicatori di clearance cutanea profonda e completa. In particolare, oltre il 50% dei pazienti ha raggiunto PASI 90 e circa un terzo PASI 100 entro la settimana 16, con un ulteriore consolidamento delle risposte fino alla settimana 24. Dati che avvicinano zasocitinib ai livelli di efficacia tipici di alcuni biologici, pur mantenendo la comodità della somministrazione orale.
Dal punto di vista della sicurezza, il profilo osservato nel programma LATITUDE è risultato in linea con gli studi precedenti, senza nuovi segnali emergenti. Gli eventi avversi riportati più frequentemente sono stati di grado lieve o moderato e comprendono infezioni respiratorie alte, nasofaringite e acne. I risultati completi saranno oggetto di presentazioni scientifiche nei prossimi mesi.
Questi risultati sono paragonabili a quelli ottenuti con alcuni farmaci biologici, ma con il vantaggio di una somministrazione orale, in un’unica dose giornaliera, senza la necessità di iniezioni o infusioni. Un profilo che contribuisce a spiegare perché Takeda parli di una possibile “nuova era” degli orali nel trattamento della psoriasi.
Takeda prevede di presentare i dati completi ai prossimi congressi scientifici e di avviare le sottomissioni regolatorie a partire dall’anno fiscale 2026.
Parallelamente allo sviluppo nella psoriasi, zasocitinib è in valutazione in uno studio comparativo diretto con deucravacitinib, altro inibitore di TYK2 già sul mercato, oltre che in studi di Fase III nell’artrite psoriasica e in trial clinici nelle malattie infiammatorie intestinali, confermando l’ambizione di Takeda di posizionare la molecola come trattamento orale di riferimento in più patologie immunomediate.