Terapia triplice BGF nella BPCO: meno riacutizzazioni nei pazienti con tosse produttiva frequente, anche senza storia recente di eventi
La presenza di tosse produttiva frequente (FPC) permette di identificare pazienti con BPCO moderata-molto grave, anche senza riacutizzazioni recenti, a maggior rischio di futuri eventi, nei quali la terapia triplice inalatoria BGF (budesonide-glicopirrolato, formoterolo fumarato) ha ridotto in modo consistente le riacutizzazioni moderate/gravi rispetto alla duplice GFF.
Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc dei dati dello studio KRONOS, recentemente pubblicata su Respiratory Medicine.
I risultati di questa analisi suggeriscono che la FPC, facilmente rilevabile in ambulatorio tramite il punteggio CAT, può essere utilizzata come semplice indicatore di rischio di riacutizzazioni e che la terapia triplice BGF potrebbe offrire un vantaggio nella prevenzione degli eventi anche in pazienti sintomatici, senza storia recente di riacutizzazioni e con ostruzione moderata.
Razionale e obiettivi dello studio
La FPC è una manifestazione comune nella BPCO ed è associata a una peggiore qualità di vita, ad un maggiore carico di sintomi e ad un incremento del rischio di riacutizzazioni future, qualunque sia la definizione utilizzata (fenotipo di “bronchite cronica”, punteggi SGRQ o sottoscale del CAT dedicate a tosse e catarro – queste ultime utilizzate in questo studio).
Nonostante ciò, la maggior parte degli studi che hanno dimostrato un beneficio dall’escalation alla triplice terapia ICS/LAMA/LABA, come ad esempio ETHOS, richiedeva la presenza di almeno una riacutizzazione nell’anno precedente come criterio di arruolamento, mentre nella pratica clinica molti pazienti sintomatici non avevano ancora avuto eventi documentati.
KRONOS è uno studio di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane, condotto in soggetti di età compresa tra 40 e 80 anni con BPCO moderata-molto grave (FEV₁ post-broncodilatatore compreso tra il 25% e il <80% del predetto), sintomatici (CAT ≥10) nonostante almeno due terapie inalatorie di mantenimento nelle 6 settimane precedenti.
Non era richiesta una riacutizzazione nell’anno precedente all’ingresso nello studio. I pazienti erano stati randomizzati in rapporto 2:2:1:1 a trattamento con BGF 320/18/9,6 μg MDI (triplice ICS/LAMA/LABA), GFF 18/9,6 μg MDI (duplice LAMA/LABA), BFF 320/9,6 μg MDI (duplice ICS/LABA) oppure BUD/FORM 400/12 μg DPI in aperto (equivalente erogato ~320/9 μg, duplice ICS/LABA).
Per l’analisi post hoc oggetto di questo testo è stata considerata la popolazione mITT di pazienti senza riacutizzazioni nei 12 mesi precedenti; all’interno di questa popolazione i pazienti sono stati stratificati in base alla presenza o meno di FPC al basale, definita come punteggio CAT ≥2 sia per l’item tosse sia per l’item catarro.
È stata analizzata anche una sottopopolazione con BPCO moderata, definita da FEV₁ ≥50% del predetto. L’end-point principale di questa analisi era il tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate o gravi nelle 24 settimane di follow-up. Le riacutizzazioni moderate erano quelle che richiedevano corticosteroidi sistemici e/o antibiotici per almeno 3 giorni, mentre le riacutizzazioni gravi comportavano ricovero o permanenza di almeno 24 ore in una struttura sanitaria, oppure morte correlata alla BPCO.
Risultati principali
Caratteristiche della popolazione senza riacutizzazioni e prevalenza di FPC
Su 1.896 pazienti della popolazione mITT, 1.411 (circa il 74%) non avevano avuto riacutizzazioni nell’anno precedente; di questi, 965 soggetti (68,4%) presentavano FPC al basale secondo i criteri CAT. I gruppi terapeutici risultavano complessivamente bilanciati per caratteristiche cliniche; rispetto ai soggetti senza FPC, quelli con FPC mostravano punteggi CAT totali più elevati, una percentuale maggiore di fumatori attivi e una quota leggermente superiore di pazienti con conta eosinofilica ≥150 cellule/mm³.
FPC e rischio di riacutizzazioni nei diversi bracci di trattamento
Nella popolazione senza riacutizzazioni pregresse, il tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate o gravi è risultato più alto nei soggetti con FPC rispetto a quelli senza, in tutti i bracci contenenti ICS.
Nei pazienti trattati con BGF, il tasso è stato pari a 0,47 eventi/anno nei soggetti con FPC, rispetto a 0,29 negli individui senza FPC.
Nel braccio BFF il tasso è risultato 0,45 negli individui con FPC contro 0,37 in quelli senza FPC, mentre nel braccio BUD/FORM è stato di 0,67 contro 0,14 eventi/anno.
Solo nel braccio GFF il tasso è risultato elevato e sovrapponibile nei due sottogruppi, con 0,79 eventi/anno nei pazienti con FPC e 0,83 in quelli senza FPC.
Complessivamente, la presenza di FPC si associava ad un incremento del tasso di riacutizzazioni da circa 1,2 fino a quasi 4,8 volte rispetto all’assenza di FPC, a seconda del trattamento considerato.
Effetto della triplice BGF rispetto alla duplice GFF
Per quanto riguarda l’effetto del trattamento, rispetto a GFF, BGF ha ridotto in modo significativo il tasso annualizzato di riacutizzazioni moderate/gravi nei pazienti senza riacutizzazioni pregresse, indipendentemente dallo stato di FPC al basale.
Nei soggetti con FPC, BGF ha determinato una riduzione del 41% del tasso di eventi, con un incidence rate ratio (IRR) pari a 0,59 e un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,41 e 0,87.
Nei soggetti senza FPC, la riduzione è stata del 65%, con un IRR di 0,35 e IC 95% 0,18–0,70.
Risultati nel sottogruppo con BPCO moderata
Nella sottopopolazione con BPCO moderata e senza riacutizzazioni nell’ultimo anno si sono osservati risultati simili: tra i pazienti con FPC, BGF ha mostrato un tasso più basso di riacutizzazioni rispetto a GFF, con una riduzione del 37% (IRR: 0,63; IC95%: 0,36-1,1), mentre nei pazienti senza FPC la riduzione è arrivata al 72% (IRR: 0,28; IC95% 0,09-0,82).
Confronto con le terapie duplici ICS/LABA e conferma nella popolazione mITT
I confronti di BGF con le terapie duplici ICS/LABA BFF e BUD/FORM hanno suggerito una possibile riduzione del tasso di riacutizzazioni, con IRR generalmente compresi fra circa 0,8 e 0,9 in molti dei confronti; tuttavia, gli intervalli di confidenza erano ampi e includevano l’unità, indicando che il vantaggio aggiuntivo della triplice rispetto alla duplice con ICS non può essere considerato dimostrato in modo definitivo.
Risultati analoghi sono stati osservati anche nella popolazione mITT complessiva, che includeva i pazienti con storia recente di riacutizzazioni.
Implicazioni cliniche e limiti dello studio
Questi risultati confermano che la tosse produttiva frequente è un segnale clinico semplice ma rilevante per identificare pazienti con BPCO a maggior rischio di riacutizzazioni, anche in assenza di una storia recente di eventi. Nella pratica ambulatoriale, la valutazione routinaria degli item tosse e catarro del CAT può aiutare a stratificare il rischio e a programmare un follow-up più stretto e un’ottimizzazione precoce della terapia nei pazienti più vulnerabili.
Lo studio suggerisce inoltre che la terapia triplice BGF può ridurre le riacutizzazioni rispetto alla duplice LAMA/LABA GFF sia nei pazienti con FPC sia in quelli senza, includendo soggetti con BPCO moderata e senza riacutizzazioni nell’ultimo anno. Ciò amplia potenzialmente la platea dei pazienti che potrebbero beneficiare della triplice rispetto alle sole situazioni con riacutizzazioni ricorrenti previste dalle linee guida, fermo restando il ruolo centrale del giudizio clinico e della valutazione individuale del rischio.
Restano tuttavia alcuni limiti: si tratta di un’analisi post hoc, con numeri relativamente piccoli e pochi eventi in alcuni sottogruppi, in particolare quelli senza FPC trattati con BFF o BUD/FORM, con conseguenti stime poco precise; la durata del follow-up (24 settimane) è relativamente breve; inoltre, il confronto con le terapie duplici ICS/LABA non consente di trarre conclusioni definitive, dato che gli intervalli di confidenza degli IRR spesso attraversano l’unità.