L’uso a lungo termine di tofersen sembra associato a un rallentamento della progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) legata a mutazioni del gene SOD1
L’uso a lungo termine di tofersen sembra associato a un rallentamento della progressione della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) legata a mutazioni del gene SOD1. È quanto emerge dai dati a tre anni dello studio VALOR e della sua estensione in aperto, pubblicati su JAMA Neurology.
Secondo l’analisi, i pazienti che hanno iniziato il trattamento in modo più precoce hanno mostrato un declino numericamente inferiore rispetto a coloro che hanno ricevuto tofersen con un ritardo di circa sei mesi. In particolare, dopo tre anni il peggioramento della funzione clinica misurata con la ALS Functional Rating Scale-Revised è stato di –9,9 punti nel gruppo “early start” contro –13,5 punti nel gruppo “delayed start”. Un trend simile è stato osservato per la funzione respiratoria (capacità vitale lenta –13,8% vs –18,1%) e per la forza muscolare valutata con dinamometria manuale.
Un segnale rilevante arriva anche dai biomarcatori. I livelli di neurofilamento a catena leggera (NfL), indicatore di danno assonale, si sono ridotti del 67% nei pazienti trattati precocemente e del 64% in quelli trattati in modo ritardato alla settimana 148. Sebbene lo studio non fosse dimensionato per rilevare differenze statisticamente significative tra i gruppi nel lungo periodo, la riduzione sostenuta del NfL rafforza il razionale biologico dell’effetto del farmaco.
“Per le persone con la forma genetica di SLA legata a SOD1, questi risultati sono estremamente incoraggianti”, ha dichiarato Timothy Miller della Washington University School of Medicine, primo autore dello studio. “Documentano un effetto sostanziale nel rallentare questa particolare forma di SLA e dimostrano che, con il farmaco giusto, una malattia tipicamente rapidamente progressiva può essere significativamente rallentata, con alcuni pazienti che mostrano persino miglioramenti”.
Approvato nel 2023 con il nome commerciale Qalsody, tofersen è un oligonucleotide antisenso somministrato per via intratecale che riduce la sintesi della proteina SOD1 intervenendo a livello dell’mRNA. Le mutazioni di SOD1 sono responsabili di circa il 2% dei casi di SLA. Nei dati a lungo termine, il trattamento è stato inoltre associato a una sopravvivenza superiore rispetto a quella attesa sulla base della storia naturale della malattia, senza l’emergere di nuovi segnali di sicurezza.
Un sottogruppo di pazienti trattati precocemente ha mostrato addirittura un trend verso miglioramenti funzionali e di forza muscolare, un aspetto considerato senza precedenti nella SLA. In un editoriale di accompagnamento, Lauren Elman dell’Università della Pennsylvania sottolinea come questi risultati aprano alla possibilità che, in alcuni individui, la reinnervazione possa superare la denervazione, cambiando la narrativa della malattia da inevitabilmente fatale a potenzialmente trattabile.
Lo studio VALOR era un trial controllato con placebo della durata di 28 settimane che ha coinvolto 108 pazienti con SLA e 42 diverse varianti di SOD1; successivamente, tutti i partecipanti hanno ricevuto tofersen nell’estensione in aperto, completata nell’agosto 2024. Nonostante i limiti legati alla dimensione del campione e al crossover precoce al trattamento attivo, l’insieme dei dati suggerisce che un inizio tempestivo della terapia possa tradursi in un beneficio clinico duraturo.
Parallelamente è in corso lo studio ATLAS, che sta valutando tofersen in portatori presintomatici di mutazioni SOD1 con livelli elevati di NfL; i risultati sono attesi nel 2027. Per molti esperti, questi sviluppi rappresentano un primo passo concreto verso terapie mirate in grado di modificare il decorso della SLA.