dusquetide, un modulatore dell’immunità innata, presenta un profilo favorevole di efficacia e tollerabilità nel controllo delle ulcere orali nella sindrome di Behçet
I risultati di uno studio pilota, pubblicato recentemente su Rheumatology, hanno mostrato che SGX945 (dusquetide), un modulatore dell’immunità innata, presenta un profilo favorevole di efficacia e tollerabilità nel controllo delle ulcere orali nella sindrome di Behçet, con benefici clinici significativi e persistenti anche dopo la sospensione del trattamento.
Razionale d’impiego del farmaco e obiettivi dello studio
Cenni sulla sindrome di Behcet
La sindrome di Behçet è una vasculite sistemica cronica a decorso recidivante-remittente, caratterizzata da un importante coinvolgimento mucocutaneo. Le ulcere orali rappresentano la manifestazione clinica più frequente, interessando oltre il 95% dei pazienti, e costituiscono una delle principali cause di dolore e compromissione della qualità di vita.
Le opzioni terapeutiche attualmente disponibili, basate su corticosteroidi topici, colchicina e, nei casi più severi, immunosoppressori o biologici, non garantiscono sempre un controllo duraturo della malattia e sono spesso associate a recidiva alla sospensione del trattamento.
Dal punto di vista patogenetico, la sindrome di Behçet è associata ad una marcata iperattivazione dell’immunità innata, con infiltrazione neutrofila e macrofagica delle lesioni mucose e uno sbilanciamento verso risposte pro-infiammatorie.
A livello molecolare sono documentati livelli elevati di citochine quali IL-1β, IL-6 e TNF-α, associati a un’alterata polarizzazione dei macrofagi, con predominanza del fenotipo M1 e ridotta attività regolatoria di tipo M2.
Che cosa è dusquetide?
Dusquetide (SGX945) è un innate defense regulator sviluppato da Soligenix, Inc., azienda biofarmaceutica statunitense focalizzata su terapie innovative per patologie rare e ad alto unmet medical need. Il farmaco non agisce come immunosoppressore diretto, ma modula qualitativamente la risposta infiammatoria innata. Il suo meccanismo d’azione si basa sul legame con sequestosome-1 (p62), proteina adattatrice chiave nella regolazione delle vie di segnalazione infiammatoria e nella funzione macrofagica.
Attraverso questa interazione, dusquetide favorisce un riequilibrio della risposta immunitaria, incrementando mediatori anti-infiammatori (come IL-1 receptor antagonist e TNF-RII) rispetto alle corrispondenti citochine pro-infiammatorie, e promuovendo una risposta orientata alla risoluzione dell’infiammazione e alla guarigione tissutale.
Un aspetto distintivo del farmaco è la persistenza dell’effetto farmacodinamico oltre l’emivita farmacocinetica, già osservata in precedenti studi clinici in altre indicazioni, tra cui la mucosite orale indotta da chemio-radioterapia.
Questo studio pilota si è proposto l’obiettivo di fornire una prima valutazione di sicurezza ed efficacia clinica del farmaco candicato, al fine di supportarne l’eventuale ulteriore sviluppo. Nello specifico, i ricercatori hanno valutato l’impatto di SGX945 sul numero, sul dolore e sulla durata delle ulcere orali, nonché sull’attività di malattia complessiva e sulla qualità di vita dei pazienti con sindrome di Behçet non adeguatamente controllati dalla terapia standard.
Disegno dello studio
Lo studio, condotto in aperto in pazienti adulti con sindrome di Behçet secondo i criteri ISG e ulcere orali attive all’arruolamento, ha sottoposto i pazienti a trattamento con dusquetide alla dose di 1,5 mg/kg per via endovena, due volte a settimana per 4 settimane, seguite da 4 settimane di follow-up senza trattamento.
Gli endpoint valutato includevano il numero e il dolore delle ulcere, gli indici di attività di malattia (BDCAF, BSAS), la qualità di vita (BD-QoL) e le valutazioni globali di paziente e medico.
Risultati principali
Sono stati arruolati nello studio 8 pazienti. Al termine del trattamento, 7 pazienti su 8 (87,5%) hanno riferito un beneficio clinico percepito, con riduzione del numero, della durata e dell’intensità dolorosa delle ulcere orali.
Riduzione del numero di ulcere orali
Il numero medio di ulcere orali si è ridotto da 2,9 al basale a 1,6 alla settimana 4 (-1,3 lesioni), mentre il dolore orale (VAS 0-100 mm) è diminuito da 60 mm a 13 mm, con una riduzione media di circa 47 mm.
Miglioramento degli indici validati anche dopo sospensione trattamento
I miglioramenti clinici si sono riflessi anche sugli indici validati: il punteggio BD-QoL si è ridotto in media di 4 punti (-26%), mentre BDCAF e BSAS hanno mostrato riduzioni rispettivamente del 44% e del 40% rispetto al basale.
Alla settimana 8, quattro settimane dopo la sospensione del trattamento, i benefici risultavano mantenuti o ulteriormente migliorati, con una riduzione complessiva del numero medio di ulcere a 1,4 (-2,2 rispetto al basale) e una riduzione del dolore orale di 50 mm. Il punteggio BSAS ha raggiunto un miglioramento complessivo del 50%.
L’analisi del carico cumulativo di ulcere, espresso come numero totale di giorni con lesioni, ha evidenziato risultati migliori rispetto al placebo storico e comparabili al trattamento attivo con apremilast, nonostante una durata di esposizione a SGX945 inferiore.
Buona tollerabilità d’impiego
SGX945 è risultato ben tollerato: tutti gli eventi avversi sono stati lievi, senza eventi avversi gravi o severi; un solo episodio di ipertensione transitoria è stato considerato potenzialmente correlato al trattamento.
Riassumendo
Questo studio pilota suggerisce che SGX945 rappresenta un approccio terapeutico innovativo e promettente per il trattamento delle ulcere aftose nella sindrome di Behçet. Il farmaco ha mostrato un miglioramento clinico significativo e duraturo, associato ad un favorevole profilo di sicurezza.
Pur nei limiti di un piccolo studio open-label, i risultati supportano l’ulteriore sviluppo clinico di dusquetide in studi randomizzati e controllati di fase successiva.
Nicola Casella
Bibliografia
Donini O et al. Results from a pilot study of dusquetide for the treatment of aphthous ulcers associated with Behçet syndrome. Rheumatology (Oxford). 2025 Dec 16:keaf682. doi: 10.1093/rheumatology/keaf682. Epub ahead of print. PMID: 41400947.
Leggi