Epilessia: i risultati dello studio di fase 3 GEMZ, che valuta l’impiego di fenfluramina come terapia aggiuntiva nei bambini e negli adulti con disturbo da deficit di CDKL5 (CDD)
Un nuovo passo avanti nella ricerca sulle encefalopatie epilettiche dello sviluppo arriva dal congresso dell’American Epilepsy Society. Durante l’incontro annuale di Atlanta, soni stati presentati i risultati dello studio di fase 3 GEMZ, che valuta l’impiego di fenfluramina come terapia aggiuntiva nei bambini e negli adulti con disturbo da deficit di CDKL5 (CDD), una delle encefalopatie epilettiche genetiche più rare e difficili da trattare.
Lo studio ha centrato il suo obiettivo primario e tutti i principali endpoint secondari, mostrando rispetto al placebo buna riduzione statisticamente significativa della frequenza delle crisi motorie conteggiabili (CMSF) e un miglioramento clinicamente rilevante della condizione globale dei pazienti.
Un bisogno clinico ancora irrisolto
Il CDD è una encefalopatia epilettica e dello sviluppo gravata da crisi frequenti e farmaco-resistenti, insieme a un severo coinvolgimento neurocognitivo e motorio. La malattia, causata da varianti patogene del gene CDKL5 sul cromosoma X, colpisce prevalentemente le bambine, con un’incidenza stimata tra 1 su 40.000 e 1 su 60.000 nati vivi. L’età mediana d’esordio delle crisi è intorno alle sei settimane di vita.
Per molte famiglie, il controllo delle crisi rimane una sfida quotidiana. «Questi risultati sottolineano l’impatto che un migliore controllo delle crisi può avere sulla vita dei pazienti e dei caregiver», ha dichiarato Fiona du Monceau, Executive Vice President per la Patient Evidence di UCB. L’azienda ha annunciato che presenterà al più presto domanda di autorizzazione regolatoria per l’uso di fenfluramina nel CDD, che diventerebbe così la terza encefalopatia epilettica dello sviluppo per cui il farmaco viene sottoposto a valutazione.
Lo studio GEMZ: disegno e popolazione coinvolta
GEMZ è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 86 pazienti tra 1 e 35 anni con diagnosi confermata di CDD e crisi non controllate. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere fenfluramina a dose fissa (0,7 mg/kg/die, fino a 26 mg/die) oppure placebo per un periodo di 14 settimane tra titolazione e mantenimento.
Riduzione delle crisi: un risultato nettamente superiore al placebo
I dati mostrati all’AES parlano chiaro:
• I pazienti trattati con fenfluramina hanno ottenuto una riduzione mediana del 47,6% della frequenza delle crisi motorie conteggiabili rispetto al basale, contro appena il 2,8% nel gruppo placebo (p < 0.001).
• La differenza stimata tra i gruppi corrisponde a una riduzione mediana del 52,7% (IC 95%: −70,0 / −36,7).
• Dopo 14 settimane, il 45,2% dei pazienti in trattamento ha raggiunto almeno una riduzione del 50% delle crisi, contro solo il 4,5% nel gruppo controllo.
• La maggior parte dei trattati ha sperimentato un aumento dei giorni senza crisi, con oltre 6 giornate libere da crisi in più al mese rispetto al basale, dato non osservato nel gruppo placebo.
Miglioramento globale percepito da clinici e caregiver
Il beneficio non si è limitato alla frequenza delle crisi. La valutazione globale tramite CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement) ha evidenziato un miglioramento clinicamente rilevante:
• 38,1% dei pazienti trattati è stato giudicato dal medico “molto migliorato” o “moltissimo migliorato”, contro 6,8% nel gruppo placebo.
• Il giudizio dei caregiver è stato ancora più marcato: 53,7% nel gruppo fenfluramina vs 2,3% nel gruppo placebo (p < 0.001).
Profilo di sicurezza coerente e nessun nuovo segnale
Fenfluramina è risultata generalmente ben tollerata, senza nuovi segnali di sicurezza. In particolare:
• Nessun caso di patologia valvolare cardiaca (VHD) o ipertensione arteriosa polmonare (PAH), storicamente aree di attenzione.
• Gli eventi avversi seri sono stati riportati nel 14,3% dei pazienti trattati e nel 6,7% dei pazienti placebo, in linea con quanto già noto nelle indicazioni approvate (sindrome di Dravet e sindrome di Lennox-Gastaut).
È inoltre in corso una fase di estensione in aperto di 54 settimane per valutare sicurezza e tollerabilità a lungo termine in un regime di dose flessibile.
Fenfluramina: stato regolatorio attuale
Il farmaco è già approvato nell’Unione Europea, negli Stati Uniti e in Giappone come terapia aggiuntiva per le crisi associate a sindrome di Dravet e sindrome di Lennox-Gastaut in pazienti di età pari o superiore a 2 anni.
Al momento, non è ancora approvato per il trattamento del CDD da alcuna autorità regolatoria mondiale.
I risultati dello studio GEMZ rappresentano una speranza concreta per le persone con CDD e per le loro famiglie. Se le prossime fasi regolatorie confermeranno efficacia e sicurezza, fenfluramina potrebbe diventare la prima terapia mirata in grado di offrire un miglior controllo delle crisi in questa malattia ultra-rara e devastante.