Vasculiti ANCA-associate, avacopan, in aggiunta a ciclofosfamide, riduce la tossicità degli steroidi e migliora gli outcome renali
Nei pazienti con granulomatosi con poliangioite (GPA) o poliangioite microscopica (MPA) trattati con ciclofosfamide come terapia di induzione, l’aggiunta di avacopan consente di ottenere tassi di remissione sovrapponibili al prednisone, riducendo al tempo stesso l’esposizione ai glucocorticoidi e migliorando alcuni parametri di funzione renale e tossicità, con un profilo di sicurezza complessivamente analogo.
Queste le conclusioni di un’analisi dello studio ADVOCATE, pubblicata sulla rivista RMD Open -Rheumatic & Musculoskeletal Diseases.
Razionale e obiettivi dello studio
La gestione della vasculite ANCA-associata richiede un equilibrio tra efficacia terapeutica e riduzione ai minimi termini della tossicità da glucocorticoidi, tradizionalmente combinati con ciclofosfamide per indurre la remissione.
L’impiego prolungato di glucocorticoidi (GC) è, peraltro, notoriamente associato a numerose complicanze, mentre un’ampia quota di pazienti continua a manifestare recidive, danno d’organo e effetti avversi, nonostante i progressi terapeutici.
Avacopan, antagonista del recettore C5a, è un farmaco che si è dimostrato efficace nello studio ADVOCATE (alla base della sua indicazione nelle vasculiti ANCA-associate); tuttavia, l’impatto del farmaco in associazione specifica con ciclofosfamide, ancora ampiamente utilizzata soprattutto nei contesti dove rituximab non è accessibile o non efficace, meritava un’analisi dedicata.
L’obiettivo di questo studio, pertanto, è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di avacopan rispetto al tapering di prednisone in un sottogruppo di pazienti dello studio ADVOCATE che erano stati sottoposti a trattamento con ciclofosfamide seguita da azatioprina o mofetil micofenolato.
Disegno dello studio
L’analisi ha incluso 116 dei 330 pazienti dello studio ADVOCATE che erano stati sottoposti ad almeno una dose dei farmaci in studio e che erano stati trattati con ciclofosfamide come terapia di induzione: 59 erano stati randomizzati a trattamento con avacopan e 57 a trattamento con prednisone.
La ciclofosfamide è stata somministrata prevalentemente per via endovenosa (102 pazienti) o, meno frequentemente, per via orale (14 pazienti). Dal giorno 15, tutti i pazienti sono stati sottoposti a terapia di mantenimento con azatioprina o, in caso di intolleranza, con mofetll micofenolato.
Nel gruppo sperimentale, avacopan è stato somministrato alla dose di 30 mg due volte al giorno per 52 settimane; nel gruppo di controllo, i pazienti sono stati trattati con prednisone, con un tapering di 20 settimane.
Gli endpoint principali dello studio comprendevano la remissione alla settimana 26 e la remissione sostenuta alla settimana 52. Tra gli endpoint secondari figuravano i tassi di recidiva, la funzione renale (eGFR e UACR), l’esposizione ai glucocorticoidi e la relativa tossicità (GTI), oltre agli outcome di sicurezza e qualità della vita.
Risultati principali
Remissione clinica a 26 e 52 settimane
I tassi di remissione sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi. Alla settimana 26, il 62,7% dei pazienti trattati con avacopan (37 su 59) e il 59,6% di quelli trattati con prednisone (34 su 57) presentava un punteggio BVAS di attività di malattia pari a zero in assenza di glucocorticoidi. Alla settimana 52, la remissione sostenuta è stata raggiunta dal 55,9% dei pazienti del gruppo avacopan (33 su 59) e dal 52,6% del gruppo prednisone (30 su 57). Questi risultati confermano una sostanziale equivalenza in termini di efficacia clinica.
Recidive di malattia
L’incidenza di recidive successive al raggiungimento di un BVAS di zero in qualsiasi momento è risultata inferiore nel gruppo avacopan. Le recidive hanno infatti interessato il 13% dei pazienti (7 su 54) trattati con avacopan contro il 22,6% dei pazienti trattati con prednisone (12 su 53), corrispondendo a una riduzione del rischio del 47%.
Tra coloro che avevano raggiunto la remissione secondo la definizione codificata dal protocollo dello studio (BVAS=0 in assenza di GC) alla settimana 26, i tassi di recidiva sono stati invece simili (8,1% nel gruppo avacopan e 8,8% nel gruppo prednisone), suggerendo che il beneficio maggiore di avacopan emerge soprattutto nel mantenimento del controllo di malattia al di fuori dell’intervallo definito dall’endpoint primario.
Funzione renale: eGFR e albuminuria
Nel corso delle 52 settimane di trattamento, in entrambi i gruppi è stato osservato un miglioramento della funzione renale, valutata tramite eGFR. Tuttavia, il recupero è risultato complessivamente più favorevole nel gruppo trattato con avacopan, come indicato dalle analisi che mostrano un incremento medio superiore rispetto al gruppo prednisone. Questo vantaggio si mantiene anche quando l’analisi viene ristretta ai pazienti con compromissione renale più severa all’arruolamento (eGFR <30 mL/min/1,73 m²), nei quali l’incremento della funzione renale continua a favorire l’impiego di avacopan.
Figura 1A – Variazione rispetto al basale di eGFR in pazienti con coinvolgimento renale al basale
Figura 1B – Variazione rispetto al basale di eGFR in pazienti con coinvolgimento renale e eGFR <30 mL/min/1.73 m2 al basale
Anche la riduzione dell’albuminuria (UACR) ha evidenziato un andamento più rapido con avacopan nelle prime settimane di trattamento. Le analisi basate sulle variazioni percentuali mostrano infatti una riduzione più marcata e precoce rispetto al prednisone, mentre al termine delle 52 settimane il miglioramento dell’albuminuria risulta sostanzialmente simile tra i due gruppi, con una riduzione complessiva superiore al 75% rispetto ai valori basali.
Figura 2 – Variazione percentuale rispetto al basale di UACR in pazienti con albuminuria (>10 mg/g creatinina) al basale
Esposizione ai glucocorticoidi e tossicità
L’esposizione complessiva ai glucocorticoidi è stata notevolmente inferiore nel gruppo avacopan. Tra le settimane 0 e 52, la dose media cumulativa di prednisone-equivalente è stata di 1.575 mg per i pazienti trattati con avacopan, contro 4.147 mg per quelli trattati con prednisone. La minore esposizione si è tradotta in una significativa riduzione della tossicità glucocorticoide-correlata, come indicato dai punteggi del Glucocorticoid Toxicity Index (GTI). Alla settimana 26, sia il Cumulative Worsening Score sia l’Aggregate Improvement Score hanno evidenziato un profilo più favorevole per avacopan.
Qualità della vita
La qualità della vita, valutata tramite gli i questionari SF-36 ed EQ-5D-5L, è migliorata in entrambi i trattamenti, ma i miglioramenti sono stati più marcati nel gruppo avacopan sia alla settimana 26 sia alla settimana 52. Questo suggerisce che il minor carico di glucocorticoidi e la migliore gestione della malattia contribuiscano ad una migliore percezione soggettiva del proprio stato di salute.
Sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza è risultato complessivamente simile nei due gruppi. Eventi avversi seri si sono verificati nel 55,9% dei pazienti del gruppo avacopan (33 su 59) e nel 56,1% del gruppo prednisone (32 su 57). Anche la frequenza di infezioni serie è stata comparabile (18,6% contro 17,5%). È stata però osservata una maggiore incidenza di anomalie epatiche serie nel gruppo avacopan (10,2% contro 3,5%), coerente con quanto già noto e con la necessità di un monitoraggio specifico della funzionalità epatica.
Implicazioni dello studio
Nel complesso, questa analisi dello studio ADVOCATE ha mostrato che avacopan rappresenta un’opzione terapeutica efficace per i pazienti trattati con ciclofosfamide, con il vantaggio aggiuntivo di ridurre drasticamente l’esposizione ai glucocorticoidi, migliorare la funzione renale e limitare la tossicità correlata ai corticosteroidi.
Nei contesti in cui la ciclofosfamide continua a rivestire un ruolo centrale, questi risultati supportano l’integrazione di avacopan come parte dei regimi terapeutici personalizzati per la GPA e la MPA.
Limiti dello studio
L’analisi presenta alcuni limiti metodologici intrinseci ammessi dagli stesso autori dello studio. Ne segnaliamo alcuni: in primis si evidenzia la dimensione relativamente ridotta del sottogruppo, che limita la possibilità di fare delle inferenze statistiche definitive, nonché la selezione della ciclofosfamide a discrezione del clinico, che potrebbe aver introdotto dei bias nel campione.
Inoltre, l’analisi ha escluso i pazienti con eGFR <15 mL/min/1,73 m² o con emorragia alveolare grave, restringendo la generalizzabilità ai casi più complessi.
Da ultimo, non sono disponibili dati sull’impiego combinato di ciclofosfamide e rituximab, approccio talvolta previsto nelle linee guida.
Bibliografia
Geetha D et al. Efficacy and safety of avacopan for treatment of patients with ANCA-associated vasculitis receiving cyclophosphamide. RMD Open. Published online October 5, 2025. doi:10.1136/rmdopen-2025-005743
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