Artrite reumatoide, ozoralizumab efficace nei pazienti con coinvolgimento delle grandi articolazioni secondo analisi post hoc degli studi OHZORA e NATSUZORA
Un’analisi post hoc degli studi OHZORA e NATSUZORA, pubblicata su RMD Open, ha dimostrato che ozoralizumab, un anticorpo anti-TNFα di nuova generazione basato su tecnologia NANOBODY, riduce rapidamente e in modo sostenuto l’attività di malattia, migliora la funzione fisica e previene la progressione radiografica indipendentemente dalla presenza di coinvolgimento delle grandi articolazioni (LJI), annullando precocemente le differenze al basale tra i pazienti con artrite reumatoide (AR) e presenza/assenza di coinvolgimento articolare.
Razionale e obiettivi dello studio
Il coinvolgimento delle grandi articolazioni nell’AR (spalla, gomito, ginocchio, caviglia) rappresenta un importante determinante di severità clinica, disabilità funzionale e progressione del danno articolare. In questo sottogruppo di pazienti, le terapie biologiche convenzionali, in particolare gli inibitori del TNF, possono mostrare un’efficacia subottimale.
Ozoralizumab è un anticorpo monoclonale anti-TNFα caratterozzatp da un ridotto peso molecolare (38 kDa) e da una struttura trivalente con doppio legame anti-TNFα e da un dominio di legame per l’albumina umana, che ne favorisce la biodistribuzione nei tessuti infiammati e ne prolunga l’emivita. Si basa sulla tecnologia brevettata NANOBODY, che utilizza frammenti di anticorpi derivati da camelidi (come lama e alpaca) di dimensioni molto ridotte, con potenziale migliore penetrazione nei tessuti rispetto agli anticorpi convenzionali.
Al momento è approvato in Giappone per il trattamento dell’AR con risposta insoddisfacente alle terapie disponibili, con formulazione iniettabile sottocute, mentre negli Usa e Ue non risulta approvato per l’impiego clinico.
Gli studi clinici relativi al suo impiego sono finanziati principalmente da Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. in collaborazione con Ablynx/Sanofi, con alcuni contributi da aziende partner in ambito di trial registrativi internazionali.
I due principali studi sull’impiego di ozoralizumab nell’AR sono due:
• OHZORA, un trial clinico randomizzato, controllato con placebo basato sull’impiego di ozoralizumab + MTX
• NATSUZOR, uno studio di Fase III open-label con ozoralizumab in monoterapia, che ha dimostrato risposte cliniche sostenute (ACR20/50/70) fino a 52 settimane.
Obiettivo dell’analisi post-hoc di questi due studi è stato quello di confrontare l’efficacia clinica, funzionale e strutturale di ozoralizumab nei pazienti con AR con e senza LJI, valutando anche marker infiammatori sistemici e parametri farmacocinetici.
Disegno dello studio
Sono stati inclusi pazienti trattati con la dose approvata in Giappone di ozoralizumab 30 mg ogni 4 settimane e seguiti fino a 52 settimane. Il LJI era definito come presenza di tumefazione a carico di almeno una grande articolazione.
Tra gli endpoint vi erano gli indici di attività di malattia (CDAI, DAS28-CRP), la disabilità, valutata mediante l’indice HAQ-DI, le valutazioni globali di paziente e medico, i livelli di hs-CRP, IL-6 e MMP-3, la farmacocinetica e, last but not least, la variazione del punteggio radiografico mTSS (modified Total Sharp Score).
Risultati principali
Caratteristiche basali e severità di malattia
Nello studio OHZORA, i pazienti con LJI (n=111) presentavano al basale un’attività di malattia significativamente più elevata rispetto ai pazienti senza LJI (n=41). Il CDAI mediano era 33,3 vs 25,6 (p<0,001), il DAS28-CRP 5,47 vs 4,62 (p<0,001), mentre l’HAQ-DI 1,13 vs 0,63 (p=0,001).
Anche i marker infiammatori risultavano più elevati nel gruppo con LJI: hs-CRP pari a 1,2 vs 0,45 mg/dL, MMP-3 pari a 157,2 vs 84,2 ng/mL e IL-6 pari a 23,7 vs 7,07 pg/mL (tutti p<0,05).
Riduzione dell’attività di malattia
Dopo l’inizio del trattamento con ozoralizumab, il CDAI si è ridotto in modo significativo già dal giorno 3 in entrambi i gruppi (p<0,01 vs basale).
Nei pazienti con LJI si osservava una riduzione media del CDAI superiore a 20 punti entro le prime 12 settimane, con un miglioramento numericamente maggiore rispetto ai pazienti senza LJI a tutti i timepoint.
Le differenze basali tra i gruppi risultavano annullate precocemente e il beneficio clinico si manteneva fino alla settimana 52.
Risposta infiammatoria sistemica
I marker infiammatori diminuivano rapidamente durante il trattamento. In particolare, la riduzione di IL-6 era evidente dal giorno 3 ed era significativamente maggiore nei pazienti con LJI a diversi timepoint, suggerendo un effetto antinfiammatorio precoce e rilevante in questo sottogruppo.
Anche i livelli di MMP-3 si riducevano progressivamente, avvicinandosi a quelli dei pazienti senza LJI nel corso delle 52 settimane.
Outcome riferiti dai pazienti e funzione fisica
Sul piano funzionale, i punteggi di valutazione globale del paziente (Pt-GA: 61 mm vs 39 mm al basale) e del medico (Ph-GA: 68 mm vs 55 mm) si riducevano in modo simile nei due gruppi, senza differenze significative nel follow-up. Il miglioramento dell’HAQ-DI risultava clinicamente rilevante e sovrapponibile tra pazienti con e senza LJI.
Progressione del danno strutturale
Per quanto riguarda la progressione radiografica, la variazione media del mTSS a 24 settimane è stata pari a 0,52 nei pazienti con LJI e a 0,54 nei pazienti senza LJI (p non significativo). Inoltre, il 73% dei pazienti con LJI e il 75,6% di quelli senza LJI presentavano un ΔmTSS ≤0,5, ad indicare un’efficace prevenzione del danno strutturale in entrambi i gruppi.
Conferme in monoterapia
Risultati coerenti sono stati osservati anche nello studio NATSUZORA, in assenza di MTX, confermando l’efficacia di ozoralizumab anche in monoterapia.
Implicazioni cliniche
Nel complesso, i risultati di questa analisi hanno mostrato che ozoralizumab è efficace nei pazienti con AR e coinvolgimento delle grandi articolazioni, una popolazione caratterizzata da maggiore severità e spesso difficile da trattare. La rapidità di risposta, il miglioramento funzionale e la protezione strutturale ne suffragano, pertanto. il suo impiego sia in associazione a MTX, sia in monoterapia.
Limiti dello studio
Tra i limiti dello studio si segnalano, oltre al disegno post-hoc dell’analisi, la dimensione relativamente ridotta dei campioni di pazienti, il disegno open-label dello studio NATSUZORA e l’inclusione esclusiva di pazienti giapponesi.
Inoltre, il LJI era stato definito solo clinicamente, senza supporto di imaging avanzato.
Nonostante ciò, i risultati offrono indicazioni clinicamente rilevanti.
Bibliografia
Ebina K et al. Efficacy of ozoralizumab in rheumatoid arthritis patients with large joint involvement: a post hoc analysis of OHZORA and NATSUZORA trials. RMD Open. 2025;11:e006218. https://doi.org/10.1136/rmdopen-2025-006218
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