Mieloma multiplo recidivato o refrattario, con le CART cilta-cel 80% pazienti ancora in remissione dopo 2 anni secondo nuovi risultati
Presentati al congresso dell’American Society of Hematology (ASH) i nuovi risultati dello studio di fase 3 CARTITUDE-4 relativi all’utilizzo, già a partire dalla seconda linea, della terapia innovativa a base di cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) ciltacabtagene autoleucel o cilta-cel in pazienti con mieloma multiplo recidivato refrattario e rischio citogenetico standard.
Nello specifico, è stato osservato che la terapia sviluppata da Johnson & Johnson già dalla prima recidiva ha portato a una remissione duratura dopo due anni e mezzo (30 mesi) nell’80,5 per cento dei pazienti, senza progressione della malattia e nessuna necessità di ulteriore trattamento. Nel corso del congresso, sono stati presentati anche i risultati di ulteriori analisi traslazionali che hanno dimostrato come l’utilizzo di cilta-cel in linee precoci è associato ad un miglioramento della risposta immunitaria dei pazienti, suggerendo una possibile correlazione con una progressione libera da malattia (PFS) più lunga.
«I dati presentati al congresso ASH confermano in modo sempre più solido il potenziale che una singola infusione di cilta-cel può avere per i pazienti con mieloma multiplo a rischio standard già a partire dalla seconda linea», dichiara Massimo Martino, Direttore Ematologia e Centro Unico Regionale Trapianti Cellule Staminali e Terapie Cellulari, Grande Ospedale Metropolitano “Bianchi-Melacrino-Morelli di Reggio Calabria*. «Poter trattare con questa terapia i pazienti con mieloma già dalla prima recidiva ha una forte rilevanza clinica: significa poter raggiungere risposte più profonde e più durature, offrendo ai pazienti un beneficio superiore in una fase importante del percorso di cura. Una singola infusione potrebbe esser in grado di cambiare il paradigma di trattamento di questa malattia, avvicinandolo sempre più ad una remissione completa, se non addirittura ad una guarigione».
«Il nostro obiettivo è trattare i pazienti il prima possibile, quando si hanno maggiori possibilità di raggiungere una remissione a lungo termine», aggiunge Jordan Schecter, M.D., Vice President, Research & Development, Multiple Myeloma, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «Con oltre 9 mila pazienti trattati in tutto il mondo, cilta-cel ha dimostrato di indurre un aumento significativo della sopravvivenza globale rispetto alle terapie standard».
All’interno dello studio CARTITUDE-4, 176 pazienti hanno ricevuto cilta-cel già a partire dalla seconda linea, 59 dei quali presentavano un rischio citogenetico standard. A un follow-up mediano di 33,6 mesi, il tasso di PFS a 30 mesi nei pazienti a rischio standard è arrivato all’80,5 per cento ( intervallo di confidenza [CI] 95 percento, 67,2–88,8) dopo una singola infusione. Tutti e 26 i pazienti (100 per cento) di questo gruppo che avevano raggiunto una risposta completa con negatività della malattia minima residua (MRD) a 12 mesi dall’infusione con cilta-cel sono rimasti liberi da progressione per 30 mesi.
A un follow-up mediano prolungato, il profilo di sicurezza di CARTITUDE-4 è risultato coerente con quello già noto, dove il 97 per cento dei pazienti sia nel braccio cilta-cel sia in quello dello standard di cura ha sviluppo eventi avversi legati al trattamento (TEAs) di grado 3/4, tra i quali la citopenia è stata la più frequente.
Nei pazienti a rischio citogenetico standard gli eventi avversi gravi non ematologici si sono verificati nel 52,5 per cento dei casi e nel 28,8 per cento sono state registrate infezioni di grado 3/4; inoltre, il 74,6 per cento dei pazienti ha avuto la sindrome da rilascio da citochine (CRS), 1,7 per cento la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) e il 6,8 per cento la paralisi dei nervi cranici percentuale (CNP).
Non sono stati riscontrati casi di parkinsonismo indotto da inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e la mortalità non correlata a recidive dopo un anno è risultata del 10,2 per cento.
Inoltre, un’analisi traslazionale ha valutato la relazione tra biomarcatori del sistema immunitario e PFS nei pazienti trattati con cilta-cel all’interno degli studi CARTITUDE-1 e CARTITUDE-4. i pazienti trattati con cilta-cel già dopo una o due linee di terapia hanno dimostrato un miglioramento della risposta immunitaria, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la CAR-T dopo tre o più linee di terapia, come dimostrato dall’aumento dei linfociti T CD4⁺ naïve – un tipo di cellula immunitaria che non ha ancora incontrato un antigene – nel sangue periferico.
Nello specifico, l’analisi del tumore nel midollo osseo nei pazienti trattati con cilta-cel nello studio CARTITUDE-4 ha dimostrato un profilo immunitario più rafforzato nei pazienti trattati dopo una sola linea di terapia precedente rispetto a quelli che ne avevano già ricevute tre. Questi dati relativi ai biomarcatori identificano potenziali fattori immunologici associati a una PFS più lunga e supportano i migliori risultati di sopravvivenza osservati con cilta-cel nei pazienti trattati già dalla seconda linea.
«La nostra missione è trasformare radicalmente il decorso del mieloma multiplo, non solo prolungando ma anche migliorando la vita dei pazienti», conclude Ester in’t Groen, EMEA Therapeutic Area Head Haematology, Johnson & Johnson Innovative Medicine. «I dati presentati al Congresso ASH costituiscono un’ulteriore prova del potenziale di cilta-cel nel rispondere a questo bisogno. La correlazione tra rafforzamento della difesa immunitaria e tassi di sopravvivenza libera da progressione più lunghi rafforzano il nostro impegno a rendere disponibile questa terapia in linee di trattamento precoci, proprio dove abbiamo la possibilità di avere un impatto più significativo».
Grazie all’utilizzo sempre più frequente di cilta-cel sia nei centri accademici sia nella pratica clinica, Johnson & Johnson sta continuando a raccogliere e ad analizzare dati clinici e di real world evidence per valutare ulteriormente la remissione a lungo termine e la sicurezza. Questa esperienza su diverse popolazioni di pazienti rappresenta una base importante per poter estendere l’uso di questa terapia a linee terapeutiche più precoci.
CARTITUDE-1
CARTITUDE-1 (NCT03548207) è uno studio multicentrico di Fase 1b/2, in aperto, che valuta cilta-cel per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, il 99 per cento dei quali era refrattario all’ultima linea di trattamento e l’88 per cento era refrattario alle tre classi, il che significa che il loro tumore è progredito, o non rispondeva più al trattamento a base di un agente immunomodulante (IMiD), a un inibitore del proteasoma (PI) e a un anticorpo anti-CD38.
L’obiettivo primario della fase 1b dello studio, che ha coinvolto 29 pazienti, era valutare la sicurezza e confermare il dosaggio di cilta-cel, determinati dallo studio condotto per la prima volta sull’uomo con la CAR-T LCAR-B38M (LEGEND-2). Sulla base del profilo di sicurezza osservato, la somministrazione ambulatoriale al momento è ancora in fase di valutazione negli studi CARTITUDE. La fase 2 dello studio si prefigge di valutare l’efficacia di cilta-cel avendo come endpoint primario la sopravvivenza globale (OS). Lo studio ha coinvolto pazienti fortemente pretrattati registrando una progressione libera da malattia inferiore a 6 mesi e una OS mediana di circa 1 anno.
CARTITUDE-4
CARTITUDE-4 (NCT04181827) è il primo studio di fase 3, randomizzato, in aperto, che valuta l’efficacia e sicurezza di cilta-cel versus pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) o daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd) in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, tra cui un PI e un IMiD, nei quali si è verificata progressione della malattia durante l’ultima terapia e refrattarietà a lenalidomide. I pazienti sono stati randomizzati e il gruppo di trattamento è stato sottoposto alla procedura di linfocitoaferesi, seguita da terapia ponte, linfodeplezione e somministrazione di cilta-cel (208).
Il gruppo di controllo ha invece ricevuto o lo standard di terapia, che consiste in PVd o Pd (211). L’endpoint primario dello studio è stato la PFS, definita come il tempo intercorso tra la data della randomizzazione e la data della prima progressione documentata della malattia, secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG), o il decesso per qualsiasi causa mentre tra gli endpoint secondari vi sono la sicurezza, la OS, la negatività della MRD e il tasso di risposta globale.