Leucemia linfatica cronica: con zanubrutinib in prima linea 74% di sopravvivenza libera da progressione a 6 anni
“Al Congresso ASH 2025, sono stati presentati i nuovi dati del nostro franchise in CLL, che evidenziano sia la forza di zanubrutinib sia il potenziale di BGB-16673”, afferma Amit Agarwal, M.D., Ph.D., Chief Medical Officer, Hematology, BeOne. “I dati a lungo termine rappresentano il gold standard nella leucemia linfatica cronica e zanubrutinib continua a produrre gli importanti risultati in termini di duratura sopravvivenza libera da progressione che pazienti e medici richiedono ad un inibitore di BTK. BGB-16673, il degradatore di BTK più avanzato nello sviluppo clinico con più di 800 pazienti trattati ad oggi, è un farmaco che rappresenta la potenziale nuova ondata di innovazione nelle terapie oncologiche ed è progettato per estendere la portata di questo meccanismo trasformativo ai pazienti affetti da leucemia linfatica cronica”.
Zanubrutinib continua a dimostrare un’efficacia a lungo termine senza precedenti con un profilo di sicurezza favorevole in più di sei anni di follow-up nei pazienti con CLL/SLL naïve al trattamento.
In SEQUOIA (NCT03336333), uno studio globale di Fase 3 randomizzato, multicentrico, zanubrutinib ha mantenuto la superiorità nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a bendamustina più rituximab (BR) con una PFS stimata del 74% a 6 anni nei pazienti con CLL o con linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL) naïve al trattamento rispetto al 32% con BR. I punti principali sono:
- Bracci A, B e C: zanubrutinib vs BR, e zanubrutinib nei pazienti con del(17p) (Presentazione Poster: 2129)
- Nel follow-up a lungo termine a 6 anni dello studio SEQUOIA, zanubrutinib ha mantenuto la superiorità rispetto a BR, con una riduzione del rischio di progressione o di morte del 72%.
- I tassi di PFS aggiustati per COVID-19 sono risultati del 77% (CI 95% 70,1-81,8) con zanubrutinib e del 33% (CI 95% 25,5-40,4) con BR.
- La sopravvivenza globale (OS) a 72 mesi è stata dell’84% con zanubrutinib e dell’80% con BR. Dopo l’aggiustamento per COVID-19, i tassi di OS sono risultati dell’88% e 82%, rispettivamente.
- Il tasso di risposta globale (ORR) con zanubrutinib è stato del 98% rispetto a 89% con BR, con un tasso di risposte complete/risposte complete con recupero emopoietico incompleto (CR/CRi) del 24% in entrambi i bracci.
- Nei pazienti con del(17p), la PFS a sei anni è stata del 64% (65% dopo l’aggiustamento per COVID-19) e la OS a 72 mesi è risultata dell’83%. Il tasso di risposta globale è stato del 97% e il tasso di CR/CRi del 21%.
- Zanubrutinib continua a dimostrare una efficacia solida e duratura e un profilo di sicurezza favorevole nei CLL/SLL TN indipendentemente dallo stato di del(17p) e IGHV.
- Il profilo di sicurezza di zanubrutinib è risultato coerente con i risultati degli studi precedenti e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
“Incremento dei linfociti, anemia, ingrossamento dei linfonodi, piastrinopenia sono i principali segnali della leucemia linfatica cronica, la più frequente fra le leucemie negli adulti nei paesi occidentali”, afferma Paolo Ghia, Direttore del Programma di Ricerca Strategica sulla Leucemia Linfatica Cronica all’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università Vita-Salute San Raffaele. “Nel 2024, in Italia, sono stati stimati circa 2.750 nuovi casi. Una delle maggiori sfide nel trattamento dei pazienti, che in genere ricevono la diagnosi dopo i 70 anni e spesso presentano una o più comorbidità, è trovare opzioni terapeutiche efficaci a lungo termine e ben tollerate. Il follow-up esteso dello studio SEQUOIA rafforza le evidenze a favore dell’uso di zanubrutinib. I pazienti continuano a mostrare un controllo della malattia duraturo e una sicurezza consistente nei bracci dello studio, tra cui i sottotipi genetici di leucemia linfatica cronica più difficili da trattare”.
I nuovi dati relativi ai risultati riportati dai pazienti nella leucemia linfatica cronica recidivante refrattaria suggeriscono che zanubrutinib può offrire un profilo di effetti collaterali gestibile. I dati del follow-up a più di 6 anni confermano il ruolo fondamentale di zanubrutinib nei CLL/SLL come unico inibitore di BTK con PFS duratura e benefici a lungo termine rispetto ad un altro inibitore BTK.
ALPINE (NCT03734016) è uno studio globale di Fase 3, randomizzato, in aperto, multicentrico per la valutazione di zanubrutinib rispetto a ibrutinib nei pazienti con CLL/SLL RR che hanno ricevuto ≥1 precedenti terapie sistemiche.
- Follow-up a più di 6 anni nei pazienti del braccio trattato con zanubrutinib dello studio ALPINE che hanno continuato nell’estensione a lungo termine dello studio (LTE-1; Presentazione Poster: 2123)
- Zanubrutinib ha continuato a mostrare un beneficio sostenuto di PFS e importanti tassi di risposta, indipendentemente dallo stato di del(17p).
- Al follow-up di 73,5 mesi, la PFS mediana per tutti i pazienti è risultata di 52,5 mesi; il tasso di PFS a 60 mesi è stato del 47,3% (50,4% dopo l’aggiustamento per COVID-19).
- Tra i pazienti con del(17p), la PFS mediana è stata di 49,9 mesi; il tasso di PFS a 60 mesi è risultato del 38,2% (40,5% dopo l’aggiustamento per COVID-19).
- Al follow-up esteso di circa 12 mesi, il tasso di CR/CRi ha continuato ad aumentare arrivando al 12,8% (CI 95% 9,4-17,0) dall’11,6% dell’ultimo report.
- Al follow-up esteso, la prevalenza dei principali eventi avversi di particolare interesse è rimasta stabile negli anni.
Il degradatore BGB-16673
BGB-16673 è un potenziale degradatore proteico della tirosin chinasi di Bruton (BTK) “first-in-class” e il più avanzato degradatore proteico in sviluppo, con quasi 800 pazienti trattati fino ad oggi nell’ambito di un ampio programma di sviluppo clinico globale. Il programma comprende tre studi randomizzati di Fase 3 nella CLL RR, tra cui lo studio di Fase 3 head-to-head verso l’inibitore di BTK non covalente pirtobrutinib che ha cominciato ad arruolare i pazienti nel quarto trimestre del 2025. Sviluppato dalla piattaforma CDAC (Chimeric Degradation Activation Compound) di BeOne, BGB-16673 è disegnato per promuovere la degradazione o breakdown, delle forme sia native sia mutate di BTK, comprese quelle che comunemente sono associate a resistenza agli inibitori di BTK nei pazienti che presentano malattia in progressione.
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accordato la Fast Track Designation a BGB-16673 per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule (CLL/SLL) recidivante o refrattario (R/R), e dei pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (MCL) R/R. Inoltre, la European Medicines Agency (EMA) ha concesso a BGB-16673 la designazione di PRIority MEdicines (PRIME) per il trattamento dei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) precedentemente trattati con un inibitore di BTK.
Zanubrutinib
Zanubrutinib è un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) costituito da una piccola molecola somministrabile per via orale, progettato per produrre un’inibizione completa e sostenuta della proteina BTK ottimizzando la biodisponibilità, l’emivita e la selettività. Con farmacocinetica differenziata rispetto ad altri inibitori di BTK approvati, zanubrutinib ha dimostrato di inibire la proliferazione delle cellule B maligne in numerosi tessuti rilevanti per la malattia.
Zanubrutinib ha le più vaste indicazioni di qualsiasi altro inibitore di BTK a livello globale ed è l’unico inibitore di BTK che offre la flessibilità di somministrazione una volta o due al giorno. Zanubrutinib è anche l’unico inibitore di BTK che ha dimostrato superiorità rispetto ad un altro inibitore di BTK in uno studio di Fase 3.
Il programma di sviluppo clinico globale di zanubrutinib comprende circa 7.100 pazienti arruolati in 30 Paesi e regioni in più di 35 studi. Zanubrutinib è approvato in più di 75 Paesi, e sono stati trattati più di 247.000 pazienti a livello globale.