Obesità, registrato il 4% di riduzione del grasso a tre mesi con una sola dose del silenziatore genico sperimentale WVE-007
Nel trattamento dell’obesità, una singola dose del silenziatore genico sperimentale WVE-007 ha portato a un miglioramento della composizione corporea caratterizzato da riduzioni della massa grassa totale e viscerale a tre mesi e da un aumento della massa magra, senza perdita di massa muscolare, secondo i dati intermedi dello studio di fase I INLIGHT condivisi dalla compagnia biotech Wave Life Sciences, che sta sviluppando il nuovo agente.
Sono stati inoltre osservati un profilo di sicurezza favorevole e riduzioni durature della proteina Activin E sierica che supportano la possibilità di una somministrazione una o due volte l’anno.
WVE-007 è un GalNAc-siRNA sperimentale, un piccolo RNA interferente (siRNA) coniugato con GalNAc (N-acetilgalattosamina), progettato per silenziare il gene INHBE e ridurre la produzione della proteina Activin E che fa parte della famiglia delle activine, proteine regolatrici che appartengono al supergruppo del TGF-β (Transforming Growth Factor Beta), con l’obiettivo di migliorare la composizione corporea e trattare l’obesità preservando la massa muscolare.
Le persone con una variante protettiva a perdita di funzione in una copia del gene INHBE, ovvero con una mutazione genetica che riduce o annulla l’attività di una delle due copie del gene, presentano una composizione corporea e un profilo cardiometabolico più sani, con meno grasso viscerale e un rischio ridotto di sviluppare diabete di tipo 2 o malattie cardiovascolari. Silenziando INHBE, WVE-007 riduce in modo duraturo la quantità di Activin E circolante, rimuovendo un “blocco metabolico” che ostacola la naturale capacità dell’organismo di bruciare grassi.
INHBE codifica per la subunità beta E dell’inibina e il prodotto proteico di questo gene, una volta sintetizzato e processato, è chiamato Activin E, la cui funzione è strettamente legata alla regolazione del metabolismo e dell’infiammazione, oltre che alla crescita e proliferazione cellulare. Negli ultimi anni è stata identificata come un’epatochina, cioè una proteina secreta dal fegato, con un ruolo importante nella resistenza insulinica e nella modulazione del tessuto adiposo.
Nei modelli preclinici WVE-007 ha portato a una riduzione delle dimensioni degli adipociti, a una diminuzione dei macrofagi pro-infiammatori, a meno fibrosi e a una migliore sensibilità all’insulina nel tessuto adiposo viscerale. In questo senso, INHBE rappresenta un punto di convergenza tra genetica, biologia molecolare e medicina traslazionale, con il potenziale di trasformare l’approccio al trattamento delle malattie metaboliche. In combinazione con semaglutide, il nuovo agente ha raddoppiato la perdita di peso nei topi e ha prevenuto il recupero ponderale dopo la sospensione del GLP-1 agonista.
Riduzione del grasso come i farmaci GLP-1, senza effetti collaterali gastrointestinali
INLIGHT è uno studio clinico di fase I attualmente in corso in diversi centri, randomizzato e controllato con placebo (rapporto 3:1) su soggetti altrimenti sani con sovrappeso o obesità, BMI compreso tra 28 e 35 kg/m2 ed emoglobina glicata (HbA1c) inferiore a 5,9. L’biettivo è analizzare sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di WVE-007, Activin E, peso e composizione corporea, oltre a biomarcatori della salute metabolica. Lo studio non prevede modifiche dietetiche o di esercizio.
Alla data di cut-off, INLIGHT ha arruolato oltre 100 partecipanti. Il presente aggiornamento include il follow-up a tre mesi della coorte a dose singola sottocutanea da 240 mg in 32 soggetti con BMI basale medio di circa 32.
Dal basale, una singola dose di WVE-007 ha migliorato la composizione corporea e portato a una riduzione del 9,4% del grasso viscerale (p=0,02), una riduzione del 4,5% del grasso corporeo totale (1,6 kg; p=0,07) e un aumento del 3,2% della massa magra (1,8 kg; p=0,01), misurati con assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) al giorno 85. Nel gruppo placebo non sono stati osservati cambiamenti statisticamente significativi (riduzione dello 0,2% del grasso viscerale, riduzione dello 0,5% del grasso totale, aumento del 2,3% della massa magra).
In termini di variazione del peso corporeo totale rispetto al basale, la perdita di grasso è stata compensata dal guadagno di massa magra (principalmente muscolare) in questa valutazione intermedia. Correggendo per il placebo, una singola dose di WVE-007 ha portato a una riduzione del 9,2% del grasso viscerale, una riduzione del 4,0% della massa grassa totale, un aumento dello 0,9% della massa magra e una diminuzione dello 0,9% della massa totale, misurati con DEXA.
Riduzioni consistenti e durature di Activin E sierica continuano a essere osservate nei partecipanti e supportano il potenziale di WVE-007 per una somministrazione una o due volte l’anno. Riduzioni massime del 78% di Activin E sierica sono state osservate 43 giorni dopo una singola dose da 240 mg. Riduzioni medie superiori al 75% sono state mantenute almeno fino al giorno 85, termine del cutoff dei dati attuali.
WVE-007 continua a essere generalmente sicuro e ben tollerato fino alla dose di 600 mg. Non vi sono state interruzioni della terapia e non si sono verificati eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) gravi o severi. Tutti i TEAE sono stati lievi o moderati, e tutti gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati lievi. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei parametri di laboratorio, inclusi profili lipidici o test di funzionalità epatica.
«Ritengo incoraggianti questi primi risultati clinici, che suggeriscono un nuovo approccio promettente al trattamento dell’obesità e della salute metabolica. I dati indicano riduzioni significative della massa grassa, in particolare del grasso viscerale dannoso, preservando la massa magra» ha dichiarato Angela Fitch, co-fondatrice e Chief Medical Officer di Knownwell, una rete di cliniche e servizi digitali che fornisce cure complete e compassionevoli per persone di tutte le taglie senza bias o stigma legati al peso, e già co-direttrice del Massachusetts General Hospital Weight Center, docente alla Harvard Medical School ed ex presidente della Obesity Medicine Association.
«Una terapia somministrata una o due volte l’anno ha il potenziale di migliorare notevolmente accesso, aderenza e risultati a lungo termine. Nella pratica clinica sottolineiamo che l’obiettivo è diventare più snelli, non semplicemente più leggeri» ha aggiunto. «Il trattamento dell’obesità riguarda i benefici per la salute, non la sola perdita di peso, e questa terapia emergente ha il potenziale di rendere questi obiettivi una realtà, ridefinendo radicalmente la gestione a lungo termine dell’obesità e delle malattie cardiometaboliche».
I prossimi passi
Lo studio INLIGHT è in corso con le coorti da 240 mg (n=32), 400 mg (n=32) e 600 mg (n=32) completamente trattate. Nel primo trimestre del 2026, Wave prevede di fornire ulteriori dati di follow-up a sei mesi dalla coorte a dose singola da 240 mg, oltre ai dati di follow-up a tre mesi dalla coorte a dose singola da 400 mg. Nel secondo trimestre del 2026, prevede di fornire i dati di follow-up a sei mesi dalla coorte da 400 mg e i dati di follow-up a tre mesi dalla coorte da 600 mg.
L’azienda sta pianificando degli studi di fase II per valutare WVE-007 sia come monoterapia sia come terapia aggiuntiva alle incretine in popolazioni con BMI più elevato e comorbilità correlate, e come terapia di mantenimento dopo trattamento con incretine.