Negli adulti affetti da dermatomiosite, l’agente sperimentale brepocitinib somministrato una volta al giorno ha migliorato le manifestazioni cutanee, la funzione muscolare e le misure di capacità fisica
Negli adulti affetti da dermatomiosite, l’agente sperimentale brepocitinib somministrato una volta al giorno ha migliorato le manifestazioni cutanee, la funzione muscolare e le misure di capacità fisica, riducendo al contempo il carico di steroidi, con benefici osservati già dopo quattro settimane e mantenuti per un anno. Sono i risultati dello studio di fase III VALOR presentati al congresso 2025 della Rheumatologic Dermatology Society.
La dermatomiosite è una condizione infiammatoria multiorgano caratterizzata da una debolezza muscolare debilitante e da lesioni cutanee, che colpisce circa 40mila adulti negli Stati Uniti. Oltre ai sintomi muscolari e cutanei, può causare rash pruriginosi diffusi e compromettere la funzione di organi vitali, in particolare dei polmoni.
Anthony Fernandez, direttore della dermatologia medica alla Cleveland Clinic, ha ricordato come si tratti di una malattia autoimmune relativamente rara e come, tradizionalmente, i farmaci utilizzati siano stati immunosoppressori, in primo luogo i corticosteroidi sistemici e, successivamente, i più classici immunosoppressori risparmiatori di steroidi come metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile e tacrolimus. Da diverso tempo è anche noto che le immunoglobuline endovenose (IVIG) rappresentano un trattamento efficace per la dermatomiosite, sia per l’infiammazione cutanea che per quella muscolare.
Un possibile primo trattamento mirato innovativo per la dermatomiosite
Brepocitinib (sviluppato da Priovant Therapeutics) è un inibitore orale duale selettivo di TYK2 e JAK1 che mira a interrompere in modo coordinato i principali assi infiammatori coinvolti nella dermatomiosite. TYK2 e JAK1 sono chinasi della via JAK–STAT che trasducono il segnale di diverse citochine chiave, tra le quali gli interferoni di tipo I e II, l’interleuchina‑12 (IL-12) e la IL‑23, insieme a citochine come IL‑6 e altre chemochine che alimentano il reclutamento immunitario nei tessuti.
Il risultato è una riduzione coordinata dell’infiammazione cutanea e muscolare, del reclutamento immunitario e dell’espressione genica patologica, con benefici clinici che si riflettono su attività di malattia, funzione muscolare e qualità di vita, e con la potenziale capacità di ridurre la dipendenza dai corticosteroidi.
Un aspetto importante del meccanismo di brepocitinib è la selettività relativa per TYK2 e JAK1, che consente di colpire con efficienza i target senza una soppressione indiscriminata di JAK2 e JAK3, potenzialmente più associata a effetti ematologici o immunitari indesiderati. Questa modulazione mirata spiega il profilo clinico osservato, caratterizzato da miglioramenti relativamente rapidi nelle lesioni cutanee e nei punteggi di attività della malattia, insieme al recupero di forza e performance, con la possibilità di ridurre l’esposizione ai corticosteroidi di fondo.
Valutazione di due dosaggi di brepocitinib vs placebo
Nello studio VALOR i ricercatori hanno analizzato i dati di 241 partecipanti con diagnosi certa o probabile di dermatomiosite, randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere brepocitinib 15 mg, brepocitinib 30 mg o placebo una volta al giorno. L’età media era di 50 anni, oltre il 70% in ciascun braccio era di sesso femminile e più del 70% era in trattamento con corticosteroidi di base. Tra la settimana 12 e la 36, i ricercatori hanno ridotto gradualmente la terapia steroidea fino a meno di 5 mg al giorno, con un’ulteriore riduzione a discrezione degli sperimentatori.
L’endpoint primario era il punteggio medio di miglioramento totale (TIS, Total Improvement Score) alla settimana 52 nel gruppo trattato con 30 mg rispetto al placebo, mentre gli endpoint secondari includevano misure aggiuntive di miglioramento dell’attività di malattia nei vari organi e parametri di qualità di vita.
Miglioramenti significativi vs placebo in tutti gli endpoint
Brepocitinib alla dose di 30 mg ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo in tutti e dieci gli endpoint dello studio. Alla settimana 52, il punteggio medio TIS era di 46,5 nel gruppo 30 mg contro 31,2 nel gruppo placebo, con una differenza di 15,3 (P=0,0006).
I pazienti trattati con la dose di 30 mg erano più propensi a ottenere una risposta moderata, definita da un TIS di 40, rispetto al placebo (68% vs 44%; P=0,004), e una risposta maggiore, definita da un TIS di 60 (46% vs 26%; P=0,0126). Inoltre erano più frequentemente liberi da terapia corticosteroidea alla settimana 52 rispetto al placebo (42% vs 23%).
La remissione clinica cutanea, definita da un punteggio CDASI (Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index) ≤5, era più probabile nel gruppo 30 mg rispetto al placebo (44% vs 21%; P=0,006), così come il miglioramento significativo valutato con il punteggio DMOMS (Dermatomyositis Outcomes for Muscle and Skin, una nuova misura composita sviluppata per valutare in modo più sensibile e completo l’attività di malattia nella dermatomiosite, integrando parametri cutanei e muscolari, creato per superare alcune limitazioni del tradizionale TIS, che non includeva direttamente misure di attività cutanea) (P=0,0014) e i progressi nella forza muscolare prossimale e nella disabilità funzionale (P=0,0035).
Riguardo alla sicurezza, i ricercatori hanno osservato un aumento numerico delle infezioni gravi nei pazienti trattati con brepocitinib, in linea con quanto riportato per altri inibitori TYK2 o JAK1. Tuttavia non si sono verificati decessi durante lo studio e i tassi di eventi cardiovascolari e tromboembolici sono risultati inferiori nel gruppo brepocitinib 30 mg rispetto al placebo.
Come ha sottolineato Fernandez, i dati dello studio VALOR possono rappresentare un momento cruciale nella cura della dermatomiosite, aprendo la possibilità al primo trattamento mirato innovativo dopo due decenni di approcci off‑label. L’approvazione delle IVIG nel 2021 da parte della FDA non ha modificato la pratica clinica, dato che le immunoglobuline erano già utilizzate e rimborsate da tempo. Questi nuovi risultati suggeriscono invece che brepocitinib potrebbe diventare un farmaco realmente innovativo, in grado di cambiare l’algoritmo terapeutico.
Priovant ha in programma di presentare una domanda di autorizzazione alla FDA per brepocitinib all’inizio del 2026.
Referenze
Vleugels RA et al. Efficacy and safety of brepocitinib in patients with active dermatomyositis: Results from a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled, phase III (VALOR) trial. Presented at: Rheumatologic Dermatology Society annual meeting; Oct. 25, 2025; Chicago.