Fibrosi cistica, la terapia tripla ETI si associa a riduzione dell’infiammazione sistemica e di quella delle vie respiratorie
Un’estesa analisi longitudinale pubblicata su Annals of the American Thoracic Society (ATS) ha mostrato che, nei pazienti con fibrosi cistica (FC) che iniziano la tripla terapia elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI), i principali marker di infiammazione delle vie aeree e di quella sistemica diminuiscono rapidamente, già nel primo mese di trattamento, e rimangono stabilmente ridotti fino a 24–30 mesi.
Queste variazioni biologiche si associano anche a miglioramenti clinici, in particolare della funzione respiratoria e dei sintomi.
Razionale e obiettivi
Nella FC l’infiammazione neutrofila delle vie aeree rappresenta un fattore determinante chiave della progressione della malattia ed è associata alla comparsa di bronchiectasie, al declino della funzione polmonare, alle riacutizzazioni respiratorie e alla riduzione della sopravvivenza.
Dato che la terapia ETI rappresenta una delle terapie modulatorie più potenti disponibili, comprendere come essa influenzi i processi infiammatori è essenziale per definire il beneficio biologico del trattamento e per identificare eventuali necessità terapeutiche aggiuntive.
Il sottostudio PROMISE-Inflammatio si proponeva di valutare, in adolescenti e adulti naïve a ETI, l’andamento dell’infiammazione delle vie aeree e sistemica dopo 24–30 mesi di trattamento e di esaminare le associazioni tra modifiche dei marker infiammatori e gli outcome clinici. Ulteriori obiettivi includevano l’analisi della risposta nei sottogruppi con funzione polmonare più compromessa e nei pazienti infetti da Pseudomonas aeruginosa.
Disegno dello studio
Lo studio è una sottanalisi prospettica, multicentrica e osservazionale del programma PROMISE e ha coinvolto 223 partecipanti con FC di età pari o superiore a 12 anni che avevano iniziato un trattamento con ETI per la prima volta. L’età media era di 24,5 anni; il 53% dei soggetti era di sesso femminile, il 93% era di origine caucasica e l’8% ispanica. Il 49% dei pazienti era omozigote per F508del. Campioni di espettorato prima e dopo l’inizio della terapia erano disponibili per 148 partecipanti.
Gli outcome clinici valutati comprendevano la percentuale predetta di FEV1 (ppFEV1), il BMI, il punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R e la concentrazione di cloro nel sudore.
L’analisi dei marker infiammatori includeva l’elastasi neutrofila, la calprotectina, IL-1β, IL-8 e IL-6 nell’espettorato, oltre alla proteina C-reattiva ad elevata sensibilità (hsCRP) e altri indici sierici. Le misurazioni sono state effettuate al basale, dopo 1 mese e fino a 24–30 mesi dall’inizio della terapia.
Risultati principali
Nel periodo compreso tra il baseline e i 24–30 mesi di trattamento con ETI, i pazienti hanno mostrato un miglioramento significativo di quattro importanti outcome clinici: la ppFEV1 è aumentata in modo rilevante, il BMI è cresciuto, il punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R è andato incontro ad un incremento, mentre i livelli di cloro nel sudore si sono significativamente ridotti, riflettendo una migliore funzione della proteina CFTR.
Sul fronte dei marcatori biologici, già nel primo mese di terapia sono state osservate riduzioni consistenti dell’attività dell’elastasi neutrofila e delle concentrazioni di calprotectina, IL-1β e IL-8 nell’espettorato, riduzioni che si sono mantenute stabili fino all’intervallo di 24–30 mesi.
Anche la hsCRP è diminuita in modo significativo entro il primo mese e tale diminuzione è risultata sostenuta fino ai 12–18 mesi, che rappresentavano l’ultimo timepoint valutato per questo marker sistemico.
In contrasto con questi risultati, l’IL-6 nell’espettorato è aumentata tra il basale e i 24–30 mesi. Questa crescita, pur inattesa, è stata interpretata come un possibile indicatore di una normalizzazione della risposta infiammatoria fisiologica, considerato il ruolo regolatorio dell’IL-6 nella risoluzione dell’infiammazione.
Analizzando i sottogruppi, i pazienti con ppFEV1 inferiore all’80% hanno mostrato riduzioni più pronunciate di hsCRP, elastasi neutrofila, calprotectina, IL-1β, IFN-γ e TNF-α, oltre ad un aumento di entità maggiore dell’IL-6, rispetto ai pazienti con ppFEV1 pari o superiore all’80%.
In modo analogo, i soggetti con infezione da P. aeruginosa hanno evidenziato riduzioni più marcate dell’elastasi neutrofila e dell’IFN-γ rispetto ai pazienti non infetti.
Per quanto riguarda le associazioni con gli outcome clinici, le riduzioni dell’elastasi neutrofila e gli incrementi dell’IL-6 nell’espettorato sono risultati correlati a miglioramenti della ppFEV1 dopo 24–30 mesi. Inoltre, la diminuzione dell’elastasi è risultata associata anche ad un miglioramento del punteggio dei sintomi respiratori.
Dal punto di vista sistemico, la riduzione dell’hsCRP risultava collegata ad un miglioramento della ppFEV1 e del punteggio sintomatologico a 12–18 mesi; nello stesso intervallo temporale, anche la diminuzione della calprotectina sierica mostrava una relazione con il miglioramento dei sintomi respiratori.
Riassumendo
Nel complesso, i risultati di questa analisi hanno mostrato che la tripla terapia ETI induce una riduzione significativa e duratura dell’infiammazione sia nelle vie aeree, sia a livello sistemico per un periodo superiore ai 2 anni, accompagnata da miglioramenti clinici sostanziali.
Tuttavia, una quota di pazienti – in particolare gli adulti, gli individui con ppFEV1 più basso e quelli con infezione da P. aeruginosa – continua a presentare attività dell’elastasi neutrofila rilevabile, indice di un’infiammazione persistente.
Questi dati suggeriscono che, nonostante l’efficacia di ETI, alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da ulteriori strategie anti-infiammatorie.
Il follow-up del programma PROMISE proseguirà fino a 4,5 anni, con l’obiettivo di valutare la durata delle modifiche infiammatorie e di chiarire in che misura l’infiammazione residua possa contribuire al declino della funzione polmonare, che continua a essere osservato, seppur a un ritmo modesto, in parte forse a causa dell’aderenza subottimale a ETI o dell’interruzione di altre terapie respiratorie croniche.
Bibliografia
Sagel SD et al. Long-term Reductions in Inflammation in People with Cystic Fibrosis Treated with Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor. Ann Am Thorac Soc. 2025 Sep 17:10.1513/AnnalsATS.202507-817OC. doi: 10.1513/AnnalsATS.202507-817OC. Epub ahead of print. PMID: 40961158; PMCID: PMC12505497.
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