Tumore del polmone EGFR-mutato già trattato con TKI anti-EGFR, sacituzumab tirumotecan migliora la sopravvivenza
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule portatori di mutazioni di EGFR, in progressione dopo la terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) anti-EGFR, il trattamento con l’anticorpo il farmaco-coniugato (ADC) anti-TROP2 sacituzumab tirumotecan migliora la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia a base di platino. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 OptiTROP-Lung04 presentati a Berlino in occasione del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), nel terzo simposio presidenziale, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Rischio di progressione dimezzato e rischio di morte ridotto del 30%
Con un follow-up mediano di 18,9 mesi, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR), è risultata di 8,3 mesi (IC al 95% 6,7-9,9) nel braccio trattato con sac-TMT e 4,3 mesi (IC al 95% 4,2-5,5) con la chemioterapia (HR 0,49; IC al 95% 0,39-0,62; P < 0,0001), una differenza statisticamente significativa e corrispondente a una riduzione del rischio di progressione del 51% nel braccio sperimentale, con tassi di PFS a 12 mesi sono risultati rispettivamente del 32,3% e 7,9%.
Inoltre, nell’analisi ad interim prespecificata della sopravvivenza globale (OS), sac-TMT ha dimostrato di migliorare in modo significativo anche questo endpoint rispetto alla chemioterapia. La mediana di OS non risultava ancora raggiunta nel braccio assegnato a sac-TMT ed è risultata, invece, di 17,4 mesi nel braccio di confronto (HR 0,60, IC al 95% 0,44-0,82; P = 0,001), differenza che si traduce in una riduzione del 40% del rischio di morte per i pazienti trattati con l’ADC. Il tasso di OS a 18 mesi è risultato rispettivamente del 65,8% contro 48%.
Il beneficio di sopravvivenza associato al trattamento con sac-TMT si è osservato in tutti i sottogruppi prespecificati.
«Sac-TMT ha dimostrato di migliorare in modo significativo la PFS e l’OS rispetto alla chemioterapia a base di platino», ha affermato Li Zhang, del Sun Yat-sen University Cancer Center di Guangzhou, in Cina. «I risultati dello studio OptiTROP-Lung04 supportano il ruolo di sac-TMT come nuova opzione terapeutica promettente per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato che presentano una resistenza ai TKI anti-EGFR».
Sacituzumab tirumotecan, ADC con un linker unico
Sac-TMT è un ADC anti-TROP2 con un linker unico che massimizza la somministrazione alle cellule tumorali di un inibitore della topoisomerasi di tipo I derivato dal belotecano.
TROP2 è altamente espresso nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutati e dati preclinici hanno dimostrato che l’internalizzazione e l’assorbimento di sac-TMT sono migliorati in presenza di mutazioni di EGFR.
L’attuale opzione standard per i pazienti che ricadono durante o dopo il trattamento con un TKI anti-EGFR di terza generazione rimane la chemioterapia a base di platino, ma sono necessarie ulteriori opzioni per questi pazienti.
Lo studio OptiTROP-Lung04
Lo studio OptiTROP-Lung04 (NCT05870319) è un trial multicentrico cinese, randomizzato, in aperto, che ha incluso pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, con istologia non squamosa (stadio IIIB/IIIC o stadio IV) e mutazioni di EGFR, andati in progressione dopo il trattamento con un TKI di terza generazione o dopo terapia con un TKI di una generazione precedente e non portatori della mutazione T790M.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con sac-TMT 5 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane o la chemioterapia a base di platino con pemetrexed e carboplatino oppure cisplatino ogni 3 settimane, per un massimo di quattro cicli, seguita dal mantenimento con pemetrexed, proseguiti fino alla progressione della malattia al manifestarsi di una tossicità non tollerabile o alla richiesta del paziente di interrompere la terapia.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata mediante BICR, mentre gli endpoint secondari erano l’OS, la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la durata della risposta (DOR) e la sicurezza.
Oltre il 95% dei pazienti metastatico
Sono stati randomizzati in totale 376 pazienti, 188 in ciascun braccio, anche se sei partecipanti assegnati alla chemioterapia non hanno effettuato il trattamento. Il follow-up mediano è stato di 18,9 mesi.
L’età mediana dei pazienti arruolati nello studio era di 60 anni nel braccio sperimentale e di 59 anni nel braccio di confronto, e meno di un terzo di essi aveva 65 anni o più.
Oltre il 95% dei pazienti presentava una malattia in stadio IV, oltre due terzi presentava tre o più siti metastatici e la maggior parte presentava delezioni dell’esone 19.
Beneficio in tutti i sottogruppi
La PFS valutata dallo sperimentatore è risultata simile a quella valutata mediante BICR (HR 0,51, IC al 95% 0,41-0,65; P < 0,0001).
In un’analisi dei sottogruppi prespecificati, sac-TMT ha mostrato un beneficio di PFS rispetto alla chemioterapia in tutti i gruppi, indipendentemente dal tipo di TKI anti-EGFR assunto in precedenza, dalla presenza o meno di metastasi cerebrali o epatiche, dal tipo di mutazione dell’EGFR o dalla positività o negatività per la mutazione T790M.
Anche il beneficio di OS di sac-TMT rispetto alla chemioterapia è risultato coerente in tutti i sottogruppi dello studio.
Profilo di sicurezza gestibile
«Sac-TMT ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile e non sono stati identificati segnali di sicurezza inattesi», ha detto Zhang.
Nonostante la durata di esposizione al trattamento quasi doppia nel braccio sac-TMT, con una mediana rispettivamente di 9,6 mesi contro 4,9 mesi, l’incidenza di eventi avversi di qualsiasi grado e di grado 3 o superiore correlati al trattamento è stata simile nei due bracci.
In più, gli eventi avversi seri sono stati meno frequenti nel braccio sac-TMT (9% contro 17,6%). Inoltre, nel braccio assegnato all’ADC non si sono verificati decessi o interruzioni a causa di eventi avversi correlati al trattamento.
Gli eventi avversi più comuni in entrambi i gruppi sono stati le tossicità ematologiche e non sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale/polmonite nel braccio trattato con sac-TMT.
Nelle sue conclusioni, Zhang ha anche riferito che sac-TMT è attualmente in sperimentazione in monoterapia in diversi studi globali di fase 3, e in combinazione con osimertinib in Cina, in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato.
Bibliografia
L. Zhang, et al. Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs platinum-based chemotherapy in EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC) following progression on EGFR-TKIs: results from the randomized, multi-center phase III OptiTROP-Lung04 study. ESMO 2025; abstract LBA5. leggi
W. Fang, et al. Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI–Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. New England J Med. 2025; doi: 10.1056/NEJMoa2512071. leggi