In pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo, terapia adiuvante con atezolizumab basata sul ctDNA aumenta la sopravvivenza
Nei pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo (MIBC) in cui biopsie liquide ripetute hanno rilevato la presenza di DNA tumorale circolante (ctDNA), il trattamento adiuvante con atezolizumab produce un miglioramento significativo sia della sopravvivenza libera da malattia (DFS) sia della sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 IMvigor011, presentati a Berlino durante il congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), in uno dei simposi presidenziali, e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Inoltre, questi benefici di sopravvivenza si sono osservati sia nei pazienti che risultavano positivi per il ctDNA al basale sia in quelli che risultavano ctDNA-positivi in misurazioni successive.
Con un follow-up mediano di 16,1 mesi dalla randomizzazione, tra i pazienti ctDNA-positivi la DFS mediana è risultata di 9,9 mesi per il braccio atezolizumab e di 4,8 mesi per il braccio placebo (HR 0,64; IC al 95% 0,47-0,87; P = 0,0047), con una riduzione del 36% del rischio di ripresa di malattia nel braccio sperimentale, mentre i tassi di DFS a 12 mesi sono risultati del rispettivamente del 44,7% contro 30% e i tassi di DFS a 24 mesi rispettivamente del 28,0% contro 12,1%.
Inoltre, in questi pazienti l’OS mediana è risultata di 32,8 mesi con atezolizumab contro 21,1 mesi con il placebo (HR stratificato 0,59; IC al 95% 0,39-0,90; P = 0,0131), differenza pari a una riduzione del 41% del rischio di decesso nel braccio sperimentale. I tassi di OS a 12 mesi sono risultati rispettivamente dell’85,1% contro 70% e i tassi di OS a 24 mesi rispettivamente del 62,8% contro 46,9%.
«Questi risultati indicano che il monitoraggio seriale del ctDNA può identificare i pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo che traggono beneficio dal trattamento adiuvante con atezolizumab, risparmiando al contempo trattamenti non necessari ai pazienti che risultano ripetutamente negativi al ctDNA», ha affermato il primo autore dello studio, Thomas Powles, professore di oncologia genitourinaria della Queen Mary University di Londra.
Il contesto
La cistectomia radicale, preceduta o meno dalla terapia neoadiuvante, rappresenta una potenziale opzione curativa per i pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo, ma la recidiva della malattia rimane una sfida aperta ed è associata a una prognosi sfavorevole.
I dati riportati in precedenza dello studio di fase 3 IMvigor010 (NCT02450331) hanno mostrato che atezolizumab adiuvante non ha prodotto benefici rispetto al placebo in termini di DFS o OS nei pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo non selezionati sulla base dei risultati del ctDNA nella biopsia liquida. Tuttavia, un’analisi esplorativa di quel trial ha mostrato che i pazienti positivi al ctDNA dopo la cistectomia avevano ottenuto un beneficio di OS dal trattamento adiuvante con atezolizumab, mentre quelli ctDNA-negativi non avevano avuto alcun beneficio di sopravvivenza.
«L’IMvigor010 è un esempio di uno dei grandi studi negativi sul tumore alla vescica. Tuttavia, i ricercatori hanno poi eseguito un’analisi esplorativa e sulla base dei risultati osservati hanno avviato un successivo studio di fase 3, cioè l’IMvigor011», ha spiegato Powles, per illustrare il razionale dello studio.
Nel trial IMvigor011, dunque, l’autore e i colleghi hanno cercato di esplorare ulteriormente il potenziale ruolo del trattamento adiuvante con atezolizumab nel tumore della vescica muscolo-invasivo positivo per il ctDNA dopo la cistectomia.
Lo studio IMvigor011
Lo studio IMvigor011 (NCT04660344) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, che ha arruolato 756 pazienti con tumore della vescica muscolo-invasivo in sorveglianza entro 6-24 settimane dalla cistectomia. La sorveglianza prevedeva il monitoraggio seriale del ctDNA per un massimo di un anno.
I pazienti che rimanevano ctDNA-negativi per un anno non venivano sottoposti a nessun ulteriore trattamento dopo la cistectomia, ma semplicemente alla sorveglianza durante il follow-up.
Tra i 379 pazienti che sono risultati positivi al ctDNA in qualsiasi momento, 250 erano valutabili per l’efficacia e sono stati assegnati secondo un rapporto 2:1 al trattamento con atezolizumab 1680 mg (167 pazienti) o un placebo (83 pazienti) ogni 4 settimane, per un massimo di un anno.
La DFS valutata dagli sperimentatori e era l’endpoint primario dello studio, mentre l’OS era l’endpoint secondario chiave.
Beneficio di atezolizumab anche nei sottogruppi
Tra i pazienti randomizzati, l’età mediana al basale era di 69 anni nel braccio atezolizumab e di 67 anni nel braccio placebo.
La positività al ctDNA è stata rilevata nella biopsia liquida iniziale nel 59,3% e 59% dei pazienti, rispettivamente, mentre altri pazienti hanno ottenuto la positività al ctDNA in test successivi.
Nei pazienti ctDNA-positivi, il beneficio DFS associato al trattamento adiuvante con atezolizumab è risultato coerente anche nella valutazione eseguita da revisori indipendenti (HR 0,69; IC al 95% 0,48-0,91) e atezolizumab ha mostrato di migliorare gli outcome anche in termini di DFS invasiva (HR 0,66; IC al 95%, 0,47-0,94).
Inoltre, I benefici di DFS e OS ottenuti con atezolizumab nella popolazione ctDNA-positiva sono risultati coerenti nei vari sottogruppi. Nello specifico, i pazienti risultati positivi per il ctDNA nella biopsia liquida iniziale hanno mostrato una DFS mediana, valutata dallo sperimentatore, di 8,3 mesi con atezolizumab (99 pazienti) contro 4,2 mesi con il placebo (49 pazienti) (HR 0,62; IC al 95% 0,42-0,91), mentre per i pazienti risultati positivi al ctDNA in un test successivo, la DFS mediana è risultata rispettivamente di 10,5 mesi (68 pazienti) contro 8,3 mesi (34 pazienti) (HR 0,66; IC al 95% 0,40-1,10).
Nella popolazione ctDNA-positiva, l’OS mediana per i pazienti positivi per il ctDNA alla prima biopsia liquida è risultata di 27,7 mesi con atezolizumab contro 18,2 mesi con il placebo (HR 0,71; IC al 95% 0,43-1,17), mentre nei pazienti risultati positivi per il ctDNA dopo lo screening iniziale, l’OS mediana è risultata rispettivamente non valutabile contro 27,4 mesi (HR 0,52; IC al 95% 0,24-1,12).
Tra i 357 pazienti nei quali si poteva valutare l’efficacia e che sono risultati sempre negativi al ctDNA e quindi sottoposti alla sola sorveglianza, il rischio di recidiva e quello di decesso sono risultati bassi, ha riferito Powles. Infatti, con un follow-up di 21,8 mesi, nei pazienti ctDNA-negativi valutabili per l’efficacia i tassi di DFS sono risultati del 95,4% con 12 mesi di sorveglianza e dell’88,4% a 24 mesi, mentre i tassi di OS per questi pazienti sono risultati rispettivamente del 100% a 12 mesi e del 97,1% a 24 mesi.
Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza di atezolizumab nello studio IMvigor011 è risultato coerente con quello già noto da studi precedenti e non sono emersi segnali nuovi.
Nel gruppo di pazienti ctDNA-positivi, l’incidenza degli effetti avversi di qualunque grado è risultata simile nei due bracci: 83,6% contro 85,5%.
Eventi avversi di grado 3/4 considerati correlati al trattamento sono stati segnalati nel 7,3% dei pazienti trattati con atezolizumab e nel 3,6% dei controlli, mentre eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati solo tra i pazienti trattati con l’immunoterapico, nel 5,5%, ed eventi avversi che hanno richiesto l’interruzione di atezolizumab o il placebo sono stati segnalati rispettivamente nel 9,1% e 3,6% dei pazienti.
Si sono verificati tre decessi correlati al trattamento nel braccio trattato con l’anti-PD-L1 e nessuno nel braccio di controllo. I decessi sono stati causati da un caso di malattia polmonare interstiziale e un caso di infezione cutanea, mentre non è stato possibile stabilire la causa del terzo decesso, per cui non è stato possibile escludere una correlazione con il farmaco in studio.
Bibliografia
T. Powles, et al. IMvigor011: a phase 3 trial of circulating tumour (ct)DNA-guided adjuvant atezolizumab vs placebo in muscle-invasive bladder cancer. ESMO 2025; abstract LBA8.
T. Powles, et al. ctDNA-guided adjuvant atezolizumab in muscle-invasive bladder cancer. N Engl J Med. Published online October 20, 2025; doi:10.1056/NEJMoa2511885. leggi