Carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, l’agenzia americana Fda approva sevabertinib per i pazienti con mutazione HER2 TKD
L’Fda ha concesso l’approvazione accelerata a Sevabertinib (marchio Hyrnuo, Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.) per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule (NSCLC) non-squamoso localmente avanzato o metastatico, i cui tumori presentano mutazioni attivanti del dominio tirosin-chinasi di ERBB2 (HER2, TKD) identificate mediante test approvato dalla FDA, e che hanno già ricevuto precedente terapia sistemica.
Parallelamente all’approvazione del principio attivo, l’agenzia ha autorizzato anche il test diagnostico companion Oncomine Dx Target Test (Life Technologies Corporation) per l’identificazione delle mutazioni HER2-TKD nei pazienti NSCLC eleggibili.
Meccanismo d’azione di sevabertinib
Sevabertinib è un inibitore tirosin-chinasico selettivo e reversibile che agisce sul dominio ATP-binding del recettore HER2 mutato (ERBB2-TKD). Le mutazioni attivanti di HER2, presenti in circa il 2% dei tumori NSCLC, rendono il recettore iperattivo e alimentano la proliferazione neoplastica tramite l’attivazione costitutiva delle vie PI3K/AKT/mTOR e MAPK/ERK. Legandosi al dominio tirosin-chinasi mutato, sevabertinib blocca la fosforilazione del recettore e interrompe la trasduzione del segnale proliferativo, determinando un arresto della crescita cellulare e una possibile induzione dell’apoptosi. Il farmaco è particolarmente efficace nei tumori HER2-TKD mutati, che mostrano una forte dipendenza oncogenica dal pathway di HER2 e risultano meno sensibili agli anticorpi anti-HER2 tradizionalmente impiegati nei tumori con sovraespressione della proteina.
Perché è diverso dai farmaci anti-HER2 usati nel tumore mammario
Anticorpi e ADC (trastuzumab, T-DXd, ecc.) funzionano soprattutto quando la proteina HER2 è sovraespressa. Nel NSCLC con mutazione TKD, spesso l’espressione HER2 non è molto alta, quindi i TKI selettivi (come sevabertinib) risultano molto più efficaci perché colpiscono direttamente la mutazione nel dominio tirosin-chinasi.
Dati di efficacia
L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase 1/2 open-label multicentrico SOHO 01 (NCT05099172), che ha incluso pazienti con NSCLC non-squamoso avanzato con mutazioni attivanti HER2, pretrattati con terapia sistemica.
Nel sottogruppo di 70 pazienti non precedentemente trattati con agenti mirati HER2, l’ORR (objective response rate) confermata era pari al 71 % (IC 95 %: 59-82) con una mediana della durata della risposta (DOR) di 9,2 mesi (IC 95 %: 6,3-15,0); il 54 % dei rispondenti ha ottenuto una DOR ≥ 6 mesi.
Nel gruppo di 52 pazienti che avevano già ricevuto terapie mirate anti-HER2 (inclusi ADC), l’ORR era del 38 % (IC 95 %: 25-53) con mediana DOR di 7,0 mesi (IC 95 %: 5,6-NE); il 60 % dei rispondenti ha mantenuto DOR ≥ 6 mesi.
Profilo di sicurezza e indicazioni regolatorie
La scheda tecnica approvata prevede avvertenze e precauzioni per diarrea, epatotossicità, malattia polmonare interstiziale/polmonite, tossicità oculare, elevazione degli enzimi pancreatici e rischio teratogeno (embryo-fetal toxicity). La dose raccomandata è 20 mg per via orale, due volte al giorno con cibo, fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Significato clinico e prospettive
L’approvazione di Sevabertinib rappresenta un significativo passo avanti nel panorama terapeutico del NSCLC con mutazione HER2, indicazione che interessa circa il 2 % dei casi di NSCLC non-squamoso. Per la comunità oncologica, ciò significa disporre per la prima volta di un inibitore selettivo di HER2-TKD approvato, in grado di offrire risposte elevate e durature in un contesto di forte unmet need.
Dal punto di vista dell’industria farmaceutica, questa approvazione accentua la competizione nel segmento oncologico delle mutazioni HER2, un’area di forte interesse strategico. Come rilevato da analisti di settore, la via dell’approvazione accelerata richiede studi di conferma (tra cui la fase III SOHO 02 attualmente in corso) per ottenere l’approvazione tradizionale.
In ambito clinico pratico, l’introduzione del companion diagnostic Oncomine Dx Target Test sottolinea l’importanza della profilazione molecolare nel NSCLC e pone l’attenzione sul sequenziamento terapeutico e sulla selezione dei pazienti.
Fonte:
Comunicato Fda. Leggi