Nefropatia cronica, la combinazione balcinrenone-dapaglifozin riduce efficacemente albuminuria secondo i risultati in fase IIb
Sono stati presentati al congresso annuale dell’American Society of Nephrology (Kidney week) a Houston e, in contemporanea, pubblicati su The Lancet, i risultati dello studio MIRO-CKD di fase IIb. Il trial ha dimostrato che l’impiego di una terapia a dose fissa che associa balcinrenone, nuovo antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi, e dapagliflozin, inibitore di SGLT2, è stata in grado di ridurre in modo significativo l’albuminuria rispetto al solo dapagliflozin in pazienti con malattia renale cronica (CKD) moderata e albuminuria persistente.
MIRO-CKD, inoltre, ha confermato una buona tollerabilità del trattamento di combinazione, con modesti incrementi della potassiemia e un tasso molto ridotto di interruzioni dovute ad eventi avversi.
I risultati suffragano l’avanzamento del programma di studi clinici in fase III.
Balcinrenone: caratteristiche, razionale d’uso e sviluppo clinico
Balcinrenone è un antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), sviluppato da AstraZeneca per modulare l’attivazione del recettore in modo selettivo e con un potenziale rischio ridotto di iperkaliemia rispetto agli MRA tradizionali come spironolattone ed eplerenone.
Studi preclinici hanno mostrato come balcinrenone riduca l’albuminuria e le alterazioni istopatologiche renali, e, diversamente dagli MRA classici, non determini un aumento del rapporto sodio/potassio urinario. Ciò è particolarmente rilevante nei pazienti con CKD avanzata, che presentano spesso livelli di potassio elevati e tolleranza limitata ai trattamenti MRA esistenti.
Il razionale della combinazione balcinrenone + dapagliflozin
La combinazione con un inibitore di SGLT2 come dapagliflozin nasce da un razionale ormai consolidato: entrambe le classi farmacologiche riducono l’albuminuria e rallentano la progressione della CKD tramite meccanismi complementari.
Gli SGLT2i hanno dimostrato benefici renali e cardiovascolari sia nei pazienti con diabete sia in quelli senza diabete, mentre gli MRA non steroidei come finerenone hanno mostrato riduzioni significative del rischio di progressione della malattia nei pazienti diabetici con CKD.
Evidenze da studi precedenti, incluse analisi post-hoc e il trial CONFIDENCE, suggeriscono che la combinazione MRA + SGLT2i porti ad una riduzione additiva dell’albuminuria rispetto ai singoli farmaci. Balcinrenone, grazie al suo profilo di sicurezza potenzialmente più favorevole, rappresenta un candidato ideale per una combinazione farmacologica da utilizzare anche in pazienti con eGFR ridotti e potassio elevato, categorie tradizionalmente escluse dagli studi sugli MRA.
Balcinrenone è attualmente in sviluppo clinico e non ha ancora ricevuto approvazioni regolatorie. Lo studio MIRO-CKD rappresenta, pertanto, uno step cruciale nel percorso di valutazione di questa nuova opzione farmacologica.
Obiettivo dello studio
Le attuali linee guida cliniche raccomandano gli inibitori di SGLT2 come terapia di prima linea per la malattia renale cronica indipendentemente dallo stato diabetico e il finerenone come terapia aggiuntiva all’inibizione del sistema renina-angiotensina (RAS) nei pazienti con diabete di tipo 2. hanno osservato i ricercatori nell’introduzione allo studio.
“Nonostante ciascuna di queste classi di farmaci riduca efficacemente l’albuminuria e il rischio di progressione della malattia renale cronica e di complicanze cardiovascolari, una percentuale significativa di pazienti rimane a rischio elevato, in particolare quelli con albuminuria persistente e rischio di iperkaliemia dovuto alla riduzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)”, hanno sottolineato i ricercatori. “Di qui la necessità di studiare nuovi approcci per ridurre ulteriormente l’albuminuria e il rischio di morbilità e mortalità correlate alla malattia renale cronica”.
MIRO-CKD aveva come obiettivo principale quello di valutare l’efficacia, la sicurezza e la risposta dose-dipendente della combinazione di balcinrenone (15 mg e 40 mg) con dapagliflozin 10 mg nella riduzione dell’albuminuria, misurata tramite il rapporto albumina/creatinina nelle urine (UACR), in pazienti con CKD (eGFR 25-<60 mL/min/1,73 m²) e albuminuria compresa tra 100 e 5000 mg/g.
Disegno dello studio
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e attivo-controllato, ha coinvolto 324 pazienti in 106 centri di 15 Paesi. I partecipanti sono stati assegnati a tre gruppi di trattamento:
– balcinrenone 15 mg + dapagliflozin 10 mg (108 pazienti)
– balcinrenone 40 mg + dapagliflozin 10 mg (110 pazienti)
– dapagliflozin 10 mg + placebo (106 pazienti)
L’età media era di 64,6 anni; il 56% era affetto da diabete tipo 2; l’eGFR medio era pari a 42,2 mL/min/1,73 m²; la mediana di UACR era pari a 365 mg/g. Inoltre, circa il 30% dei partecipanti presentava livelli di potassiemia ≥4,8 mmol/L, una caratteristica che solitamente esclude la partecipazione a studi con MRA.
Risultati principali
Riduzione dell’albuminuria
Nel gruppo trattato con dapagliflozin in monoterapia non si è osservata una variazione significativa dell’UACR, che è rimasto sostanzialmente stabile con una riduzione pari a -1,9%. Nei gruppi trattati con la combinazione, invece, la riduzione dell’albuminuria è stata evidente e statisticamente significativa. Con balcinrenone 15 mg, la riduzione percentuale è stata del 24,3% rispetto al basale, corrispondente ad una riduzione relativa del 22,8% rispetto al gruppo controllo (p=0,0038).
Con balcinrenone 40 mg, si è osservata una riduzione percentuale dell’albuminuria del 34,0%, corrispondente ad un miglioramento relativo del 32,8% rispetto al gruppo dapagliflozin + placebo (p<0,0001).
In entrambi i gruppi, la riduzione era già evidente a 4 settimane e si manteneva fino alla settimana 12.
Proporzione di pazienti con riduzioni clinicamente rilevanti dell’UACR
La percentuale di pazienti che ha raggiunto una riduzione ≥30% dell’albuminuria è stata del 39% con 15 mg, del 52% con 40 mg e del 32% nel gruppo controllo.
Una riduzione ≥50% è stata osservata nel 16% dei pazienti trattati con 15 mg, nel 30% di quelli trattati con 40 mg e nel 10% dei pazienti del gruppo dapagliflozin + placebo.
Safety e variazioni della potassiemia
La variazione media della potassiemia è stata limitata: +0,10 mmol/L con balcinrenone 15 mg, +0,13 mmol/L con 40 mg e +0,03 mmol/L con dapagliflozin + placebo. Gli episodi di iperkaliemia riportati sono stati simili tra i gruppi: 6% con 15 mg, 7% con 40 mg e 5% nel gruppo controllo.
Considerando i valori di laboratorio >5,5 mmol/l, l’incidenza è stata rispettivamente del 7%, 13% e 5%. In molti casi, questi pazienti presentavano già una potassiemia basale ≥4,8 mmol/L.
Effetti su eGFR
L’eGFR ha mostrato un calo iniziale nelle prime quattro settimane pari a -2,12 mL/min/1,73 m² (15 mg), -3,25 mL/min/1,73 m² (40 mg) e -1,5 mL/min/1,73 m² (controllo). Tale riduzione era completamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.
Effetti sulla pressione arteriosa
La pressione arteriosa sistolica ha mostrato variazioni minime: alla settimana 12 si registrava una differenza di -0,4 mmHg con balcinrenone 15 mg e di -2,5 mmHg con 40 mg rispetto alla monoterapia, di nessuna rilevanza clinica.
Interruzioni del trattamento
Le interruzioni dovute a eventi avversi sono risultate rare, risultato pari all’1% nel gruppo balcinrenone 15 mg, al 5% nel gruppo 40 mg e allo 0% nel gruppo controllo.
Implicazioni cliniche
Nel complesso, la combinazione balcinrenone + dapagliflozin si configura come una possibile nuova strategia terapeutica per i pazienti con CKD moderata-alta, incluse le categorie ad alto rischio come quelle con livelli di potassio borderline o eGFR <45 mL/min/1,73 m².
Le riduzioni del 20-30% dell’albuminuria osservate sono in linea con i range associati ad un miglioramento del rischio di progressione renale nel lungo periodo.
Da ultimo, il profilo di sicurezza risulta favorevole e compatibile con un utilizzo anche in pazienti complessi.
Limiti dello studio
Tra i limiti principali del trial, ammessi dagli stessi autori, si segnalano: 1) l’assenza di un braccio con balcinrenone in monoterapia, che non permette di isolare l’effetto del nuovo MRA; 2) la durata breve del trial (12 settimane), considerata insufficiente per valutare gli outcome clinici principali; 3) la selezione dei partecipanti, che potrebbe aver ridotto la generalizzabilità dei risultati.
Bibliografia
Heerspink HJL, et al “Balcinrenone in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin alone in patients with chronic kidney disease and albuminuria: a randomised, active-controlled double-blind, phase 2b clinical trial” Lancet 2025; DOI: 10.1016/ S0140-6736(25)02014-8.
Leggi