Vaccino antinfluenzale a mRNA superiore al quadrivalente e con forte risposta T-mediata secondo uno studio sul NEJM
La stagione influenzale 2022–2023 ha ricordato quanto l’influenza resti un problema di salute pubblica tutt’altro che risolto: solo negli Stati Uniti, negli adulti tra 18 e 64 anni, si stimano circa 130mila ricoveri e oltre 5500 decessi, nonostante campagne vaccinali consolidate. In questo contesto, i risultati del trial di fase III C4781004, pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM), segnano un possibile cambio di paradigma: un vaccino quadrivalente a mRNA modificato (modRNA) di Pfizer ha dimostrato efficacia superiore rispetto a un vaccino inattivato quadrivalente standard, con un profilo immunologico particolarmente robusto verso i ceppi A e una sicurezza ritenuta complessivamente accettabile.
La stagione influenzale 2022–2023 ha ricordato quanto l’influenza resti un problema di salute pubblica tutt’altro che risolto: solo negli Stati Uniti, negli adulti tra 18 e 64 anni, si stimano circa 130mila ricoveri e oltre 5500 decessi, nonostante campagne vaccinali consolidate. In questo contesto, i risultati del trial di fase III C4781004, pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM), segnano un possibile cambio di paradigma: un vaccino quadrivalente a mRNA modificato (modRNA) di Pfizer ha dimostrato efficacia superiore rispetto a un vaccino inattivato quadrivalente standard, con un profilo immunologico particolarmente robusto verso i ceppi A e una sicurezza ritenuta complessivamente accettabile.
Disegno dello studio e popolazione arruolata
Lo studio, randomizzato, in cieco e controllato, ha coinvolto 18.476 adulti sani o clinicamente stabili tra 18 e 64 anni, arruolati in 242 centri negli Stati Uniti, 5 in Sudafrica e 1 nelle Filippine. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 a ricevere una singola dose intramuscolo di vaccino modRNA, alla dose di 30 microgrammi, oppure il vaccino quadrivalente inattivato Fluzone. Nessun partecipante poteva aver ricevuto un vaccino antinfluenzale nei 6 mesi precedenti.
Il follow-up di sicurezza si è esteso fino a 6 mesi dopo la vaccinazione e quasi il 93% dei soggetti di entrambi i bracci ha completato il periodo di osservazione. Il campione è risultato rappresentativo dell’“adulto medio” candidato alla vaccinazione: età media 43 anni, poco più del 40% uomini, circa tre quarti di etnia bianca e un quarto con almeno un fattore di rischio per influenza grave.
L’endpoint primario era la relativa efficacia vaccinale, definita come riduzione della percentuale di partecipanti con un primo episodio di influenza confermata in laboratorio associata a sindrome simil-influenzale almeno 14 giorni dopo la vaccinazione, confrontando modRNA e vaccino inattivato. L’analisi era gerarchica, con verifica sequenziale di non inferiorità e, in caso di esito positivo, di superiorità. Le valutazioni di immunogenicità si sono basate su titoli anticorpali HAI e su un sottogruppo per la risposta cellulo-mediata, mentre la sicurezza includeva reattogenicità entro 7 giorni, eventi avversi a 4 settimane e eventi avversi gravi fino a 6 mesi.
Efficacia clinica: modRNA superiore in una stagione dominata da influenza A
Alla data di cutoff per l’analisi primaria, si erano verificati 57 casi di influenza confermata con sindrome simil-influenzale nel gruppo modRNA e 87 nel gruppo Fluzone. Da questi numeri deriva una relativa efficacia vaccinale del 34,5%, con intervallo di confidenza al 95% tra 7,4 e 53,9, valore che soddisfa sia il margine di non inferiorità sia il criterio di superiorità predefinito. La stima nella popolazione modificata intention-to-treat è risultata sostanzialmente sovrapponibile, con una RVE di 33,6%.
Nell’analisi di fine stagione, condotta fino al 1° maggio 2023, la relativa efficacia si è attestata al 28,7%, con un intervallo di confidenza che sfiora lo zero al limite inferiore ma resta compatibile con un beneficio reale. Poiché, nella stessa stagione, l’efficacia complessiva dei vaccini antinfluenzali autorizzati nei soggetti sotto i 65 anni è stata stimata tra 44 e 54%, gli autori sottolineano che una RVE di circa 29% rispetto a un vaccino standard suggerisce un’efficacia assoluta del modRNA nell’ordine del 60–67%.
È rilevante che la stagione influenzale analizzata sia stata fortemente dominata da virus A: secondo i dati di sorveglianza citati nella Discussione, oltre il 95% dei casi negli Stati Uniti è stato dovuto a influenza A, con prevalenza di A/H3N2 seguita da A/H1N1. I casi di influenza B sono stati rarissimi, e nel trial sono stati osservati soltanto due episodi da ceppi B non classificati, entrambi nel braccio modRNA. Ciò spiega perché i risultati di efficacia siano di fatto una lettura della performance del vaccino nei confronti dei ceppi A, molto più che della quadrivalenza nel suo complesso.
Immunogenicità: anticorpi più alti verso ceppi A e risposta T cellulare sostenuta
Sul piano immunologico, il vaccino a mRNA ha mostrato un comportamento molto coerente con i risultati di efficacia. Nei partecipanti che hanno fornito campioni di sangue per l’analisi, entrambi i vaccini hanno aumentato in modo significativo gli anticorpi contro l’influenza, ma il modRNA si è distinto soprattutto contro i virus di tipo A, i principali responsabili della stagione influenzale 2022–2023.
Le risposte anticorpali verso i ceppi A/H3N2 e A/H1N1 sono risultate almeno pari — e spesso superiori — a quelle ottenute con il vaccino tradizionale. Per i ceppi B, invece, il vaccino a mRNA non ha raggiunto gli stessi livelli del comparatore: un dato che riflette sia la minore circolazione dei virus B in quella stagione sia i limiti dei test anticorpali nel cogliere completamente la protezione verso questi ceppi.
Accanto alla risposta anticorpale, il vaccino modRNA ha mostrato un punto di forza importante: l’attivazione delle cellule T, che contribuiscono a eliminare il virus e a rafforzare la memoria immunitaria. In un sottogruppo di partecipanti, il vaccino a mRNA ha stimolato un aumento più marcato delle cellule CD4+ e CD8+ specifiche per l’influenza già dopo una settimana, con un’attività che è rimasta visibile fino a sei mesi dopo la vaccinazione. Questo tipo di risposta — più intensa anche per i ceppi B — suggerisce un supporto immunitario aggiuntivo che i soli anticorpi non riescono a fotografare completamente.
Prima della vaccinazione, molti partecipanti avevano già una certa immunità di base verso diversi ceppi influenzali. Dopo la vaccinazione, la quasi totalità ha raggiunto livelli considerati protettivi, confermando che entrambi i vaccini sono in grado di stimolare adeguatamente la risposta immunitaria negli adulti, con un vantaggio aggiuntivo del modRNA verso i virus A, che sono stati la quasi totalità dei ceppi circolanti in quella stagione.
Sicurezza e reattogenicità: più sintomi transitori, profilo globale sovrapponibile
Sul versante sicurezza, la fotografia è chiara: il vaccino modRNA è più reattogenico, ma senza segnali di allarme rilevanti. Nel sottogruppo di oltre 6000 partecipanti con diario elettronico, i soggetti vaccinati con modRNA hanno riportato più frequentemente reazioni locali e sistemiche rispetto al controllo. Nel braccio modRNA la maggioranza ha descritto dolore nel sito di iniezione e una quota più elevata di affaticamento, cefalea e febbre, con una incidenza febbrile intorno al 5–6% contro meno del 2% nel braccio Fluzone. Tuttavia, gli eventi sono risultati per lo più di intensità lieve o moderata, con insorgenza tipicamente entro due o tre giorni dalla vaccinazione e durata mediana di uno-due giorni.
Nel set di sicurezza complessivo di oltre 18mila partecipanti, la frequenza di eventi avversi entro 4 settimane è stata leggermente più alta con modRNA, differenza imputata soprattutto alla reattogenicità riportata anche al di fuori del sottogruppo con diario elettronico. Gli eventi seri e potenzialmente letali sono stati rari e sostanzialmente sovrapponibili fra i due gruppi. Un solo partecipante nel braccio modRNA ha avuto eventi considerati vaccino-correlati di gravità elevata (reazione locale di grado 3 e reazione anafilattica di grado 4, successivamente rivalutata come non pienamente corrispondente ai criteri clinici standard di anafilassi). Non sono stati identificati casi confermati di miocardite o pericardite, e la frequenza di disturbi immunitari o autoimmuni è risultata simile nei due bracci.
Limiti dello studio e interpretazione dei risultati
Gli autori sottolineano con forza alcuni limiti importanti che incidono sull’interpretazione dei dati. In primo luogo, l’endpoint primario di efficacia è relativo e non assoluto: il confronto è con un vaccino attivo e non con placebo. L’efficacia assoluta del modRNA è dunque inferita, basandosi sulla stima di effectiveness dei vaccini in uso nella stessa stagione, e non derivata direttamente dai dati del trial. In secondo luogo, il fatto che lo studio copra una sola stagione influenza la capacità di valutare in maniera robusta la protezione contro tutti i ceppi raccomandati dall’OMS, in particolare quelli di influenza B, che hanno circolato pochissimo nel periodo osservato.
Un ulteriore punto critico riguarda la generalizzabilità. Circa un quarto dei partecipanti presentava fattori di rischio per influenza grave, ma popolazioni chiave quali anziani oltre i 64 anni, bambini, donne in gravidanza e persone immunocompromesse non sono state incluse o sono rappresentate solo marginalmente. Di conseguenza, l’estensione di questi risultati a gruppi ad alto rischio richiede prudenza e ulteriori studi.
Nonostante questi limiti, il quadro che emerge dalla Discussione è quello di una piattaforma vaccinale che offre una combinazione particolarmente interessante di efficacia clinica superiore, risposta immunitaria sia anticorpale sia cellulare duratura e possibilità di produzione rapida e flessibile. Il fatto che il vaccino sperimentale codifichi unicamente per l’emagglutinina e riesca comunque a ottenere questi risultati è visto dagli autori come un punto di partenza: in futuro, i vaccini modRNA potrebbero essere disegnati per includere antigeni aggiuntivi, con l’obiettivo di ampliare e stabilizzare ulteriormente la protezione.
Prospettive per la pratica clinica e per lo sviluppo vaccinale
Se confermati in ulteriori stagioni e in popolazioni più fragili, questi dati potrebbero ridefinire lo standard della vaccinazione antinfluenzale negli adulti. L’inefficacia variabile dei vaccini tradizionali, storicamente oscillante tra il 10 e il 60% a seconda delle stagioni e della concordanza antigenica, ha sempre rappresentato un limite della prevenzione. Una tecnologia in grado di portare l’efficacia in modo più stabile sopra la soglia del 60% e di adattarsi rapidamente alle varianti circolanti avrebbe un impatto rilevante in termini di casi evitati, ricoveri e decessi, soprattutto nelle fasce di età lavorativamente attive e nei soggetti con comorbidità.
Dal punto di vista dell’industria e delle autorità regolatorie, il lavoro pubblicato sul NEJM offre un razionale robusto per proseguire lo sviluppo clinico del vaccino modRNA di Pfizer e, più in generale, per considerare la piattaforma mRNA come opzione strutturale nella prevenzione delle infezioni respiratorie stagionali, non solo come risposta emergenziale alle pandemie.
Bibliografia
Fitz-Patrick D, McVinnie DS, Jackson LA, et al. «Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine». N Engl J Med. 2025;393:2001–2011. DOI: 10.1056/NEJMoa2416779.