Una nuova opzione terapeutica per le persone con HIV-1 potrebbe presto affacciarsi all’orizzonte. MSD ha annunciato i risultati positivi dello studio su doravirina/islatravir
Una nuova opzione terapeutica per le persone con HIV-1 potrebbe presto affacciarsi all’orizzonte. MSD ha annunciato i risultati positivi dello studio pivotale di fase 3 MK-8591A-053, che valuta il regime a due farmaci doravirina/islatravir (DOR/ISL) somministrato una volta al giorno come singola compressa in soggetti adulti al primo trattamento. Il dato più rilevante: il regime investigazionale ha dimostrato non-inferiorità rispetto al consolidato schema bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF), considerato oggi la terapia di riferimento per efficacia, semplicità e barriera alla resistenza.
Il raggiungimento dell’endpoint primario alla settimana 48, definito come proporzione di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL secondo l’algoritmo Fda Snapshot, posiziona DOR/ISL come il primo regime non basato su INSTI a competere direttamente, e con successo, con una tripla terapia a base di inibitore dell’integrasi. Il profilo di sicurezza è risultato comparabile tra i due bracci, senza emergere segnali inattesi: un elemento chiave in un settore in cui la tollerabilità a lungo termine è altrettanto cruciale dell’efficacia virologica.
Un cambio di paradigma: una combinazione a due farmaci senza integrasi in pazienti naïve
Il dato non è solo positivo: è potenzialmente dirompente. Finora, i regimi a due farmaci efficaci nei pazienti naïve erano affidati esclusivamente a dolutegravir in combinazione con lamivudina (DTG/3TC), sfruttando la robusta barriera di un INSTI di seconda generazione.
DOR/ISL si differenzia radicalmente perché nasce al di fuori dell’asse degli integrasi. Se confermato dai dati completi e accettato dalle autorità regolatorie, potrebbe diventare: il primo regime NNRTI-based “puro” competitivo con gli STR più prescritti; un’opzione alternativa per persone in cui gli INSTI sono sconsigliati per resistenze, intolleranze, interazioni o effetti collaterali neuropsichiatrici; una via per diversificare le opzioni terapeutiche in un panorama oggi dominato dagli integrasi.
«Siamo incoraggiati dai risultati, soprattutto perché ottenuti in una popolazione naïve, dove storicamente è difficile vedere regimi non-INSTI competere con le terapie standard», ha dichiarato Eliav Barr, chief medical officer di Merck Research Laboratories.
Il disegno dello studio: rigore metodologico per una domanda clinica cruciale
Il trial MK-8591A-053 ha arruolato 537 adulti con HIV-1 mai trattati in precedenza, randomizzandoli 1:1 a ricevere DOR/ISL o BIC/FTC/TAF. Entrambi i gruppi sono rimasti in doppio cieco fino alla settimana 48, e il follow-up proseguirà fino alla settimana 144, con un’estensione open-label fino a 240 settimane.
Gli endpoint valutati includevano:
• efficacia virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL),
• sicurezza globale,
• eventi avversi correlati al trattamento,
• interruzioni dovute a effetti collaterali.
Il fatto che la non-inferiorità sia stata raggiunta già al primo time-point critico rende plausibile una conferma alle analisi successive, attese alla settimana 96.
Doravirina e islatravir: un profilo farmacologico complementare
Doravirina è un NNRTI di nuova generazione, già disponibile come singolo agente o componente delle combinazioni Pifeltro e Delstrigo. È caratterizzata da:
• ottima tollerabilità,
• profilo di interazioni favorevole,
• barriera alla resistenza più alta rispetto agli NNRTI più datati.
Islatravir, invece, è un NRTTI con una lunga emivita intracellulare e un meccanismo di inibizione “a scorrimento” dell’enzima trascrittasi inversa, diverso dagli NRTI convenzionali. Proprio questa proprietà ha reso islatravir uno dei farmaci più osservati nel pipeline research dell’HIV negli ultimi anni, nonostante le note revisioni di dose richieste dopo i dati emergenti sulla linfopenia dose-dipendente.
L’abbinamento con doravirina mira a creare un regime potente, pulito sul piano della sicurezza e con un potenziale di lungo termine, minimizzando l’esposizione cumulativa a principi attivi multipli.
Contesto regolatorio: Fda ha già accettato l’NDA per i pazienti soppressi
Il percorso regolatorio è già avviato. La Fda ha accettato la domanda di approvazione (NDA) per DOR/ISL come opzione per sostituire il regime antiretrovirale in persone virologicamente soppresse, fissando come data di decisione il 28 aprile 2026.
I nuovi risultati del trial MK-8591A-053, ottenuti in pazienti naïve, forniranno ulteriore supporto ai dossier per le autorità globali. Merck prevede inoltre di presentare i dati completi in un congresso scientifico nel 2026.
Cosa significa per la pratica clinica
Se confermati, i risultati potrebbero ampliare il numero di opzioni terapeutiche non-INSTI per l’inizio della terapia; offrire una strategia alternativa per pazienti con comorbidità o politerapia complessa; contribuire a un maggiore “mix” di classi farmacologiche, utile per prevenire la concentrazione del mercato su pochi meccanismi d’azione.
Il vantaggio potenziale è particolarmente rilevante per persone che cercano una terapia a due farmaci ma, per motivi clinici o di tollerabilità, non sono candidabili ai regimi basati sugli integrasi.
Prospettive
L’ulteriore lettura alla settimana 96 e i risultati dell’estensione open-label saranno cruciali per comprendere la durabilità della risposta virologica e il profilo di sicurezza a lungo termine. Per ora, la combinazione DOR/ISL emerge come un candidato credibile per espandere l’arsenale terapeutico dell’HIV, offrendo un’alternativa a due farmaci in un settore dominato dai regimi basati sugli integrasi.