Metformina, un’arma non solo per i pazienti diabetici: dimezza le recidive di fibrillazione atriale dopo ablazione
Secondo quanto riportato a New Orleans, la metformina ha ridotto significativamente le recidive di aritmie atriali nei pazienti in sovrappeso o obesi, ma non diabetici, sottoposti a una prima procedura di ablazione transcatetere per fibrillazione atriale.
All’AHA25, lo studio randomizzato open-label META-AF ha evidenziato che, nel periodo compreso tra 3 e 12 mesi dopo l’ablazione, il 78% dei pazienti trattati con metformina non ha presentato recidive di aritmia atriale della durata superiore a 30 secondi, rispetto al 58% nel gruppo sottoposto alla sola ablazione ( hazard ratio 0,50; intervallo di confidenza al 95%: 0,20–0,90; P=0,04).
Tollerabilità e limiti del trattamento
«La metformina è risultata ben tollerata dalla maggior parte dei partecipanti, senza variazioni significative di peso corporeo o glicemia che potessero giustificare l’effetto osservato» ha detto Amrish Deshmuck, della University of Michigan in Ann Arbor, che ha presentato i risultati. Dodici pazienti non hanno tollerato il farmaco, mentre altri, dopo la risoluzione della fibrillazione atriale post-ablazione, hanno preferito non assumere ulteriori farmaci. Il trattamento è stato titolato gradualmente nell’arco di sei settimane, strategia che ha contribuito a contenere gli effetti collaterali e a favorire la prosecuzione della terapia.
Lo studio, monocentrico e di dimensioni contenute, ha presentato limiti metodologici che ne riducono la potenza statistica. Il disegno open-label e l’interruzione anticipata della sperimentazione, con un numero di pazienti randomizzati inferiore rispetto a quello previsto (117 invece dei 150 stimati), hanno inciso sull’affidabilità dei risultati. Inoltre, il tasso di intolleranza alla metformina è stato del 25%, superiore al 5% ipotizzato inizialmente.
Gregory Schwartz, della University of Colorado in Aurora, discussant dello studio, ha sottolineato che, nonostante il raggiungimento dell’endpoint primario, i risultati devono essere considerati generativi di ipotesi e necessitano di conferma in studi prospettici randomizzati di più ampia scala. Ha inoltre evidenziato che la metformina è attualmente oggetto di numerosi studi clinici per esiti oncologici, neurocognitivi e cardiovascolari, tra cui il trial VA-IMPACT, che valuta gli effetti cardiovascolari in oltre 7.000 pazienti con prediabete e malattia aterosclerotica conclamata.
Aspetti distintivi e implicazioni cliniche
Paul Wang ha definito lo studio META-AF «unico» per aver valutato l’efficacia della metformina in pazienti sottoposti ad ablazione per fibrillazione atriale, utilizzando un farmaco economico e ampiamente disponibile. Ha tuttavia evidenziato alcune limitazioni, tra cui la dimensione ridotta del campione, l’assenza di dati sugli effetti a lungo termine e la scarsa generalizzabilità dei risultati ad altre tecnologie ablative, come l’ablazione con campo pulsato.
Secondo Wang, l’implicazione per la pratica clinica è che la metformina potrebbe essere impiegata in associazione all’ablazione per fibrillazione atriale, sebbene la sua adozione possa essere ostacolata dalla tollerabilità e dalla limitata estensione dei risultati. Ha inoltre osservato che, con l’emergere di nuovi dati sugli agonisti del recettore GLP-1, tali molecole potrebbero rappresentare alternative terapeutiche.
Disegno dello studio e analisi degli endpoint
Il trial META-AF ha confrontato l’ablazione associata a metformina con l’ablazione isolata in pazienti con fibrillazione atriale parossistica o persistente e indice di massa corporea pari o superiore a 25. Sono stati esclusi i soggetti con diabete noto o in trattamento con farmaci antidiabetici per la perdita di peso. Dei 117 pazienti inizialmente randomizzati, 18 sono stati esclusi dall’analisi primaria per mancata ablazione o ritiro del consenso, lasciando 49 pazienti nel gruppo metformina e 50 nel gruppo ablazione.
La somministrazione di metformina è iniziata da 0 a 6 settimane prima dell’ablazione, con titolazione fino alla dose massima tollerata di 1.000 mg due volte al giorno. Tutti i pazienti hanno ricevuto consulenza sullo stile di vita e sulla modifica dei fattori di rischio. L’ablazione ha seguito la strategia di isolamento delle vene polmonari antrali, con possibilità di ulteriori interventi ablativi o impiego di farmaci antiaritmici a discrezione dell’elettrofisiologo.
Per il monitoraggio, è stato fornito a ciascun paziente un dispositivo ECG portatile, con indicazione di registrare in presenza di sintomi, settimanalmente in assenza di sintomi, o quotidianamente nei giorni in cui il dispositivo segnalava episodi di fibrillazione atriale. L’analisi dell’endpoint primario ha previsto un periodo di esclusione di tre mesi per le aritmie correlate alla procedura, ma un’analisi post-hoc ha ridotto tale periodo a un mese, confermando risultati simili (HR 0,45; IC 95%: 0,20–0,90; P=0,02).
Riduzione del carico aritmico e altri esiti secondari
Tra gli esiti secondari, è stato valutato il carico di aritmia atriale mediante monitoraggio autonomo e dispositivi impiantabili. Il gruppo trattato con metformina ha mostrato un carico medio dell’8%, rispetto al 16% nel gruppo ablazione (P=0,02). Tuttavia, tale risultato deve essere interpretato considerando l’uso di farmaci antiaritmici e la frequenza di cardioversioni o ablazioni ripetute, più comuni nel gruppo ablazione, sebbene senza significatività statistica.
La perdita di peso media è stata di 6 kg nel gruppo metformina e di 2 kg nel gruppo ablazione, ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica. I valori di emoglobina glicata (HbA1c) sono rimasti simili tra i gruppi sia al basale sia al follow-up.
Tutti i pazienti hanno riportato un miglioramento sintomatico significativo dopo l’ablazione, secondo la scala di gravità della fibrillazione atriale, ma non è stata rilevata una differenza nella severità dei sintomi attribuibile all’intervento con metformina. L’effetto prolungato del trattamento non è stato oggetto di valutazione, ma è in corso un’analisi sul cosiddetto «effetto legacy» a un anno di distanza.
Fonte:
Deshmukh A, et al “Metformin as an adjunctive therapy to catheter ablation of atrial fibrillation (META-AF)” AHA 2025.