Tosse refrattaria, nalbufina a rilascio prolungato riduce la frequenza degli attacchi tussivi secondo i risultati dello studio RIVER di fase II
La somministrazione di nalbufina a rilascio prolungato – due volte al giorno per 21 giorni – ha determinato una marcata riduzione della frequenza della tosse nelle persone con tosse cronica refrattaria, insieme ad un miglioramento coerente degli outcome riferiti dai pazienti (PRO) rispetto al placebo.
Queste le conclusioni del trial di fase II RIVER, presentato al congresso CHEST 2025 a Chicago (Usa).
Razionale d’impiego di nalbufina
La tosse cronica refrattaria rappresenta ancora oggi un bisogno clinico insoddisfatto: è generalmente definita come una tosse persistente da più di 8 settimane che continua nonostante una valutazione diagnostica completa e il trattamento ottimale delle condizioni che possono causarla.
Nalbufina è un oppioide “misto” – agisce come agonista parziale/antagonista del recettore µ-opioide (MOR) e come agonista del recettore κ-opioide (KOR). Sviluppata da Trevi Therapeutics, nalbufina a rilascio prolungato agisce modulando vie centrali coinvolte nella percezione e nel controllo dello stimolo tussigeno. Nello specifico, sembra agire riducendo l’eccitabilità del riflesso della tosse attraverso la modulazione dei recettori oppioidi – sia a livello centrale che, verosimilmente, periferico – e potrebbe quindi rappresentare una strategia per limitare l’ipersensibilità afferente che caratterizza la tosse cronica refrattaria.
Studi precedenti in pazienti con tosse refrattaria, anche secondaria a fibrosi polmonare idiopatica, avevano già suggerito un potenziale beneficio, spingendo a valutarne l’impatto in uno studio controllato.
Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio RIVER è uno studio crossover di fase IIa, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia di 21 giorni di trattamento con nalbufina a rilascio prolungato nella riduzione della frequenza oggettiva della tosse nelle 24 ore.
Sono stati arruolati 66 adulti con lunga storia di tosse cronica refrattaria (media 12,6 anni). Tutti i partecipanti erano stati sottoposti a trattamento sia con nalbufina, sia con placebo in due periodi separati da un washout di 3 settimane.
Il dosaggio del farmaco è stato titolato da 27 mg due volte al giorno fino a 108 mg al giorno 21.
La valutazione primaria era data dalla variazione della frequenza della tosse rilevata tramite monitoraggio oggettivo (VitaloJAK), mentre gli outcome secondari comprendevano più misure riportate dai pazienti (severità su scala VAS, frequenza riferita, impressioni globali e qualità di vita misurata con LCQ).
Risultati principali
Dai risultati è emerso che nalbufina a rilascio prolungato ha determinato una riduzione del 67% della frequenza di tosse nelle 24 ore rispetto al basale, contro una riduzione del 10% osservata con placebo, con una differenza del 57% altamente significativa.
Il beneficio è risultato uniforme sia nei pazienti con tosse severa sia in quelli con tosse moderata, con riduzioni comprese tra il 66% e il 68%.
Inoltre, l’84% dei pazienti trattati ha ottenuto almeno un miglioramento del 30% nella frequenza della tosse, rispetto al 29% del gruppo placebo. Il miglioramento è diventato significativo già dal settimo giorno di trattamento.
I PRO hanno confermato l’efficacia del farmaco. La severità (espressa su scala VAS) ha mostrato un calo rapido e sostenuto nelle tre settimane successive all’inizio del trattamento, con valori significativamente inferiori al placebo già dalla prima settimana.
Anche la frequenza della tosse percepita è diminuita in modo più marcato con nalbufina a rilascio prolungato, così come la proporzione di pazienti che riferivano un’entità del miglioramento globale definita “molto” o “moderatamente” elevata, che ha continuato a crescere nel tempo, a differenza del placebo.
La qualità di vita, misurata con l’LCQ, è migliorata di 4,5 punti, un beneficio tre-quattro volte superiore alla soglia clinicamente rilevante.
Il profilo di sicurezza è risultato coerente con l’esperienza precedente: non sono emersi eventi avversi seri correlati al trattamento e gli effetti indesiderati più comuni sono stati stipsi, nausea, sonnolenza, cefalea, capogiri e affaticamento.
Riassumendo
In conclusione, nalbufina a rilascio prolungato ha dimostrato un effetto sostanziale e clinicamente significativo sulla riduzione della tosse nelle forme croniche refrattarie, con un impatto positivo anche sulla percezione soggettiva dei sintomi e sulla qualità di vita.
Tali risultati suffragano il proseguimento del programma di sviluppo clinico del farmaco, con un prossimo studio mirato a definire il dosaggio ottimale, considerando che l’efficacia appare evidente già ai livelli più bassi di esposizione.
Bibliografia
Satia I, et al. Patient-reported outcomes from a phase 2a trial of extended-release nalbuphine for patients with refractory chronic cough. CHEST Annual Meeting; Oct. 19-22, 2025; Chicago.