Al congresso ACR Convergence 2025 presentati dati incoraggianti per la CAR-T di BMS in alcune patologie reumatologiche autoimmuni
Cabaletta Bio e Bristol Myers Squibb hanno diffuso i nuovi dati di Fase I/II che evidenziano il potenziale terapeutico della terapia CAR-T resecabtagene autoleucel (rese-cel) in diverse malattie autoimmuni, tra cui lupus sistemico (LES), nefrite lupica, dermatomiosite (DM), sindrome antisintetasi (ASyS) e sclerosi sistemica (SSc).
I risultati, emersi dai tre studi del programma clinico RESET™ (REstoring SElf-Tolerance), sono stati presentati al congresso ACR Convergence 2025 dell’American College of Rheumatology e offrono “un quadro incoraggiante” del potenziale di rese-cel come nuova opzione terapeutica “priva di immunosoppressione cronica”, un aspetto particolarmente rilevante nel trattamento a lungo termine delle patologie autoimmuni.
Rese-cel: la CAR-T che mira a ripristinare la tolleranza immunologica
Rese-cel è una terapia cellulare CAR-T autologa ingegnerizzata con un legante CD19 completamente umano e un dominio co-stimolatorio 4-1BB. Somministrata come singola infusione basata sul peso corporeo, è progettata per eliminare in modo transitorio ma profondo le cellule B CD19-positive, responsabili della produzione di autoanticorpi, con l’obiettivo di “resettare” il sistema immunitario e ripristinare la tolleranza immunologica.
A differenza delle CAR-T oncologiche già approvate dalla FDA – tutte destinate al trattamento di neoplasie ematologiche – rese-cel rappresenta una nuova generazione di CAR-T pensate per le malattie autoimmuni. Dopo i primi segnali di efficacia ottenuti in studi accademici indipendenti, diverse aziende, tra cui Cabaletta e Bristol Myers Squibb, stanno ora portando avanti programmi clinici per lupus e altre patologie rare, con l’obiettivo di estendere il paradigma delle CAR-T al campo immunologico.
Evidenze cliniche di efficacia in tre indicazioni
Lupus
Nel programma RESET-SLE, dedicato al lupus sistemico e alla nefrite lupica, tre pazienti con LES che hanno completato almeno tre mesi di follow-up hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri DORIS, mentre una quarta paziente affetta da nefrite lupica ha ottenuto una risposta renale completa.
Tutti i pazienti hanno potuto sospendere completamente i trattamenti immunomodulatori e hanno mostrato una significativa riduzione dell’attività di malattia, con un calo mediano di otto punti nel punteggio SLEDAI-2K e una marcata diminuzione degli anticorpi anti-dsDNA.
Sulla base di questi risultati, Cabaletta e Bristol Myers Squibb prevedono di avviare nel 2026 una nuovo studio di coorte di titolazione della dose verso l’alto “senza precondizionamento”, volta a valutare la sicurezza e l’efficacia di rese-cel senza la necessità del tradizionale regime linfodepletivo con fludarabina e ciclofosfamide. Questo approccio, potenzialmente più sicuro e tollerabile, è particolarmente promettente per le donne in età fertile, che rappresentano la maggior parte della popolazione affetta da lupus.
(NdR: Nel trattamento tradizionale con CAR-T, i pazienti ricevono prima una chemioterapia di precondizionamento a base di fludarabina e ciclofosfamide, che serve a “fare spazio” alle cellule CAR-T, eliminando temporaneamente parte dei linfociti presenti. Questo processo favorisce l’attecchimento e la moltiplicazione delle cellule modificate, ma comporta effetti collaterali rilevanti come immunosoppressione profonda e rischio di infertilità. Eliminare questa fase, come previsto nel nuovo protocollo “no preconditioning” di Cabaletta, potrebbe quindi rendere il trattamento più sicuro, tollerabile e adatto a pazienti autoimmuni giovani, in particolare donne in età fertile).
Miosite
Lo studio RESET-Myositis ha fornito ulteriori conferme di efficacia. In una coorte di sei pazienti – quattro con dermatomiosite e due con sindrome antisintetasi – tutti i pazienti valutabili (ovvero 4 pazienti con follow-up sufficiente) hanno mostrato un miglioramento moderato o marcato secondo il Total Improvement Score (TIS) a 16 settimane, in assenza di immunomodulatori.
Questi risultati, secondo gli analisti di William Blair, riducono significativamente il rischio dello studio registrativo in preparazione per la dermatomiosite, che inizierà l’arruolamento di 14 pazienti nel corso di questo trimestre, in linea con le indicazioni già condivise con la FDA.
Sclerosi sistemica
Dati incoraggianti arrivano anche dallo studio RESET-SSc, in pazienti con sclerosi sistemica (SSc). I primi quattro pazienti con almeno tre mesi di follow-up hanno mostrato miglioramenti clinici significativi anche senza terapia immunosoppressiva o steroidea, suggerendo la capacità di rese-cel di “resettare” efficacemente il sistema immunitario e di promuovere un recupero funzionale in una patologia per la quale le opzioni terapeutiche sono ancora limitate.
Cabaletta e Bristol Myers Squibb intendono definire entro l’anno con la FDA il disegno del futuro studio registrativo anche per il lupus e la sclerosi sistemica, mentre prosegue il follow-up a lungo termine dei pazienti trattati per valutare la durata delle risposte cliniche.
Prospettive e contesto del programma RESET
Ad oggi, il programma RESET ha arruolato 76 pazienti in 77 centri clinici a livello globale, confermandosi come uno dei più ampi e avanzati nel campo delle CAR-T per malattie autoimmuni. I dati complessivi delle tre coorti delineano un profilo di efficacia sostenuta e sicurezza gestibile, con eventi avversi prevalentemente lievi (febbre e CRS di grado 1) e nessuna neurotossicità grave associata.
Nel complesso, le evidenze raccolte consolidano il ruolo di rese-cel come potenziale nuova piattaforma terapeutica per il trattamento di malattie autoimmuni complesse, aprendo la strada a una rivoluzione terapeutica “drug-free” in patologie dove, fino ad oggi, la gestione si è basata su immunosoppressione cronica e controlli ravvicinati (richiesti dalle terapie immunosoppressive tradizionali).
Bibliografia
1) RESET-SLE: Clinical Trial Evaluating Rese-cel (Resecabtagene Autoleucel), a Fully Human, Autologous 4-1BB CD19-CAR T Cell Therapy in Non-Renal SLE and Lupus Nephritis [abstract]. ACR Convergence 2025; Abstract number 2468.
2) RESET-Myositis: Clinical Trial Evaluating Rese-cel (Resecabtagene Autoleucel), a Fully Human, Autologous 4-1BB CD19-CAR T Cell Therapy in Idiopathic Inflammatory Myopathies [abstract]. ACR Convergence 2025; Presenting author: Wilforn E (Vanderbilt) for the myositis cohort.
3) RESET-SSc: Clinical Trial Evaluating Rese-cel (Resecabtagene Autoleucel), A Fully Human, Autologous 4-1BB CD19-CAR T Cell Therapy in Systemic Sclerosis [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2025;77(suppl 9). Abstract number 1563.